ácido 3-nitropropiónico

El ácido 3-nitropropiónico ( 3-NPA ) es una micotoxina altamente tóxica para los humanos. Es un potente inhibidor suicida de la succinato deshidrogenasa , ^{[ 1 ]} una enzima del ciclo del ácido cítrico y de la cadena energética mitocondrial . ^{[ 2 ]} Los casos leves de exposición provocan náuseas, vómitos y dolor de estómago, mientras que los casos graves pueden causar daño cerebral o la muerte. ^{[ 3 ]} No se conoce ningún antídoto para la intoxicación por ácido 3-nitropropiónico. ^{[ 4 ]}

El ácido 3-nitropropiónico es producido por varios hongos, sobre todo de la familia Aspergillus , y puede encontrarse en alimentos como la caña de azúcar ^{[ 4 ],} así como en alimentos básicos fermentados por hongos en Japón, como el miso , la salsa de soja , el katsuobushi ^{[ 5 ]} , los cocos ^{[ 6 ]} y algunas medicinas tradicionales chinas ^{[ 7 ]} . Varios brotes de intoxicación por ácido 3-nitropropiónico se han relacionado con la contaminación de cultivos alimentarios compartidos, especialmente en China, donde la caña de azúcar es consumida habitualmente por niños ^{[ 8 ] [ 9 ] .}

El ácido 3-nitropropiónico tiene una estructura molecular similar a la del succinato , un componente del ciclo del ácido tricarboxílico . ^{[ 10 ]} Por lo tanto, el ácido 3-nitropropiónico puede unirse de forma competitiva e irreversible al componente flavínico de la enzima succinato deshidrogenasa . ^{[ 11 ]} La desactivación suicida por el ácido 3-nitropropiónico inhabilita permanentemente a las enzimas afectadas para catalizar la oxidación del succinato a fumarato . ^{[ 11 ]} Esta inhibición interrumpe la síntesis de la biomolécula energética adenosín trifosfato (ATP) y desencadena el agotamiento energético y el estrés oxidativo en las células afectadas. ^{[ 12 ]}

El 3-nitropriónico también disminuye la actividad de la monoaminooxidasa (MAO). ^{[ 13 ]} El mecanismo consiste en que el 3-nitropriónico induce especies reactivas de oxígeno y oxida la dopamina , generando dopamina-quinonas que pueden reducir la actividad de la MAO-A. ^{[ 14 ]}

Puede producirse la muerte neuronal, induciendo trastornos neuromusculares graves y daño a la materia cerebral, las vías espinales y el sistema nervioso. ^{[ 12 ] [ 15 ]} Se ha observado distonía muscular de aparición tardía y neurodegeneración del núcleo caudado-putamen en humanos expuestos al ácido 3-nitropropiónico. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} Un estudio en ratas observó además toxicidad por dopamina junto con encefalopatía aguda y distonía. ^{[ 19 ]}

Estudios recientes han descubierto que, debido a que el ácido 3-nitropropiónico es una toxina mitocondrial , puede producir alteraciones estriatales en ratas similares a las observadas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington (EH). Por ello, el ácido 3-nitropropiónico se ha utilizado como modelo animal para la EH y otras enfermedades neurodegenerativas similares. ^{[ 18 ] [ 20 ]} La administración del agonista del receptor cannabinoide WIN55212-2 a ratas durante seis días consecutivos, antes de la dosis de ácido, ejerció efectos preventivos sobre todas las alteraciones provocadas por la toxina, como la disfunción mitocondrial y la peroxidación lipídica , mediante la activación del receptor CB1 . ^{[ 21 ]}

Como micotoxina , el ácido 3-nitropropiónico es producido naturalmente por algunos hongos que infestan plantas y vegetales. ^{[ 2 ]} Estos hongos incluyen Aspergillus flavus , Aspergillus parasiticus y del género Arthrinium , que crecen en el suelo, vegetación en descomposición, heno y granos, y por lo tanto pueden contaminar los granos antes de la cosecha y durante el almacenamiento. ^{[ 22 ] [ 23 ]} Según la Organización Mundial de la Salud, algunos de los cultivos que comúnmente se ven afectados por los hongos Aspergillus y Arthrinium incluyen: [1]

• Cereales (maíz, sorgo, trigo, arroz)
• Oleaginosas (semillas de soja, cacahuete, girasol y algodón)
• Especias (chiles, pimienta negra, cilantro, cúrcuma y jengibre)
• Frutos secos (pistacho, almendra, nuez, coco y nueces de Brasil)

El clima extremo , las condiciones de crecimiento de cultivos estresados , así como las condiciones de almacenamiento (como la humedad ) ^{[ 24 ]} dan lugar a condiciones adecuadas para la formación de ácido 3-nitropropiónico en cultivos alimentarios.

Se ha informado de un caso de intoxicación mortal por 3-NPA como resultado del consumo de agua de coco, en el que un coco preparado previamente se había almacenado a temperatura ambiente durante un mes, en lugar de refrigerarse. ^{[ 25 ]}

El primer caso notificado de intoxicación humana por 3-NPA en Noruega, y el primer estudio metabolómico publicado a nivel mundial basado en cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) sobre intoxicación por 3-NPA, involucró a un niño noruego con una fuente de intoxicación desconocida, del que inicialmente se sospechaba un trastorno mitocondrial. Además de detectar un gran número de metabolitos alterados, el estudio identificó mecanismos protectores que podrían atenuar los efectos tóxicos del 3-NPA, evidencia de un aumento del estrés oxidativo y alteración del metabolismo energético. Los resultados del estudio llevaron a una revisión del panel de pruebas toxicológicas en Noruega, con la inclusión del 3-NPA en la lista de compuestos analizados. ^{[ 2 ]}

• El ácido bongkrek , una micotoxina con incidentes notables similares de intoxicación por cocos contaminados.

• Huang, Li-Shar; Sun, Gang; Cobessi, David; Wang, Andy C.; Shen, John T.; Tung, Eric Y.; Anderson, Vernon E.; Berry, Edward A. (2006). "3-Nitropropionic Acid is a Suicide Inhibitor of Mitochondrial Respiration That, upon Oxidation by Complex II, Forms a Covalent Adduct with a Catalytic Base Arginine in the Active Site of the Enzyme"(PDF). Journal of Biological Chemistry. 281 (9): 5965–5972. Bibcode:2006JBiCh.281.5965H. doi:10.1074/jbc.M511270200. PMC 1482830. PMID 16371358.