Hispanopedia WikiUna cicloadición (4+3) [ 1 ] es una cicloadición entre un sistema π de cuatro átomos y un sistema π de tres átomos para formar un anillo de siete miembros . Los cationes alilo u oxialilo (propenilio-2-olato) se utilizan comúnmente como sistemas π de tres átomos, mientras que un dieno (como el butadieno ) desempeña el papel del sistema π de cuatro átomos. Representa uno de los pocos métodos sintéticos disponibles para formar anillos de siete miembros de forma estereoselectiva con alto rendimiento. [ 2 ]
Introducción
La cicloadición (4+3) permitida por simetría es un método atractivo para la formación de anillos de siete miembros históricamente difíciles de obtener. Los dienos neutros y los sistemas alílicos catiónicos (generalmente cationes oxialílicos) pueden reaccionar de forma concertada o por etapas para dar anillos de siete miembros. Se han empleado varios dienos en la reacción, aunque los dienos cíclicos ricos en electrones, como los que se encuentran en los sistemas de anillos de ciclopentadieno y furano, son los mejores sistemas 4π para este proceso. Las variantes intramoleculares también son eficientes. [ 3 ]
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Los avances recientes se han centrado en ampliar el alcance de las cicloadiciones enantioselectivas (4+3) y la gama de condiciones disponibles para generar el intermedio clave del catión oxialílico (propenilio-2-olato).
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismo predominante
Los cationes oxialílicos (propeniliolatos) pueden generarse en condiciones reductoras, ligeramente básicas o fotolíticas. La reducción de α,α'-dihalocetonas es un método muy popular para generar cationes oxialílicos simétricos. [ 4 ] Tras la formación de un enolato metálico, la disociación del haluro genera un intermedio oxialílico con carga positiva. Este componente 2π deficiente en electrones reacciona con dienos ricos en electrones para dar cicloheptenonas. Los dienos cíclicos reaccionan mejor que los dienos acíclicos correspondientes porque, para reaccionar, el dieno debe estar en la conformación s -cis en presencia del catión oxialílico de corta duración; los dienos cíclicos están bloqueados en esta conformación reactiva.
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Los sustituyentes en las posiciones 1 y 3 suelen ser necesarios para estabilizar el catión oxialilo y evitar la isomerización a ciclopropanonas y óxidos de aleno. [ 4 ] En la mayoría de los casos, se emplea un exceso de dieno para evitar la isomerización del intermedio catión oxialilo. Aumentar el carácter covalente del enlace metal-oxígeno (por ejemplo, empleando agentes reductores de carbonilo de hierro en lugar de sodio) también estabiliza el catión oxialilo, lo que conduce a reacciones más limpias. Los cationes alilo fuertemente electrófilos tienden a dar productos de sustitución electrófila en lugar de cicloadición. [ 5 ]
La cicloadición en sí puede ser concertada o por etapas, dependiendo de la naturaleza del intermedio oxialílico y las condiciones de reacción. [ 6 ] Las reacciones concertadas que tienen lugar en condiciones reductoras suelen presentar baja regioselectividad debido a un control algo indiscriminado de los orbitales frontera; sin embargo, las reacciones por etapas (o al menos asíncronas) en condiciones básicas sí presentan una regioselectividad moderada (atribuida a la formación inicial de un enlace entre los extremos menos impedidos estéricamente de los sistemas pi).
Estereoquímica
El control estereoquímico en la cicloadición (4+3) no es tan estricto como en la reacción de Diels-Alder , ya que la primera suele transcurrir por vías polares escalonadas. Incluso cuando la reacción es concertada, pueden surgir complicaciones debido a la dinámica conformacional del componente oxialílico, que puede existir en formas "W", "U" o "hoz". Sin embargo, generalmente predomina la forma "W". Aun así, son posibles dos estados de transición estereoquímicamente distintos : un estado de transición "extendido" con conformación de silla que conduce a una relación cis entre el átomo puente y los sustituyentes oxialílicos, y un estado de transición "compacto" con conformación de bote que conduce a una relación trans.
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El estado de transición favorecido depende tanto de los reactivos 4π como 2π. Las reacciones de dienos cíclicos tienden a favorecer el estado de transición compacto sobre el extendido (esto es particularmente cierto para el furano ). Además, la electrofilicidad del catión oxialilo está relacionada con la favorabilidad del estado de transición extendido: los cationes más electrófilos (que poseen más enlaces covalentes metal-oxígeno) tienden a favorecer el estado de transición extendido, mientras que los cationes menos electrófilos favorecen el estado de transición compacto. [ 7 ]
Alcance y limitaciones
La reducción de α,α'-dihalo cetonas es un método eficaz para la generación de cationes oxialílicos para la cicloadición. Los agentes reductores utilizados incluyen cobre-bronce, [ 8 ] complejos de carbonilo de hierro, [ 7 ] y cobre/zinc [ 9 ]. Como se mencionó anteriormente, los productos que exhiben estereoquímica trans entre el átomo puente y los sustituyentes oxialílicos (resultantes del estado de transición compacto) son generalmente favorecidos.
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Las α-halocetonas con hidrógenos en la posición α' también pueden transformarse en cationes oxialílicos en condiciones básicas. Esto generalmente requiere medios altamente polares, y a veces es necesario el uso de un ácido de Lewis halófilo (como Ag + ). [ 10 ]
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Las rutas fotoquímicas hacia los cationes oxialílicos generalmente dan como resultado la formación de un nuevo enlace covalente antes de que tenga lugar la cicloadición propiamente dicha. Estas reacciones pueden, por lo tanto, conducir a la formación de tres nuevos enlaces carbono-carbono en una sola operación. [ 11 ]
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También son posibles las cicloadiciones intramoleculares (4+3), que a menudo dan lugar a interesantes estructuras puenteadas difíciles de obtener por otros métodos. El producto que se muestra a continuación, por ejemplo, presenta una cetona trans puenteada poco común . [ 12 ]
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Aplicaciones sintéticas
Una síntesis de la lactona de Prelog-Djerassi ilustra cómo los estereocentros establecidos durante una ciclación (4+3) pueden usarse posteriormente para el control estereoquímico. [ 13 ] Los productos de oxabiciclo[3.2.1]octano de las cicloadiciones que involucran furano pueden abrirse utilizando una variedad de métodos. [ 14 ]
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Comparación con otros métodos
En comparación con las anulaciones que forman anillos de cinco y seis miembros, las anulaciones que forman anillos de siete miembros son relativamente raras. Los métodos clásicos de ciclación de precursores lineales mediante la formación de un único enlace carbono-carbono (como la reacción de Prins , [ 15 ] que se muestra a continuación) forman anillos de siete miembros de manera eficiente en algunos casos.
Las cicloadiciones (5+2) de vinilciclopropanos con unidades 2π catalizadas por metales de transición también son útiles para la formación de anillos de siete miembros. [ 16 ]
Condiciones y procedimiento experimental
Condiciones típicas
Las cicloadiciones realizadas en condiciones reductoras generalmente se pueden llevar a cabo con agentes reductores disponibles comercialmente, aunque algunos requieren una preparación especial. Las reacciones reductoras que emplean complejos de carbonilo de hierro deben realizarse en una campana extractora bien ventilada, ya que puede liberarse monóxido de carbono . Las condiciones óptimas para las cicloadiciones catalizadas por bases varían ligeramente, aunque los medios polares tienden a proporcionar mayores rendimientos: los disolventes fluorados son más eficaces que sus análogos no fluorados, y las bases alcóxido o amínica funcionan mejor que otras.
Véase también
Referencias
- ↑ Página principal de la nomenclatura IUPAC, https://www.qmul.ac.uk/sbcs/iupac/gtpoc/CoCy.html#39 .
- ↑ Rigby, JH; Pigge, FC Org. React. 1997 , 51 , 351. doi : 10.1002/0471264180.or051.03
- ↑ Harmata, M.; Elahmad, S.; Barnes, CL Tetrahedron Lett. 1995 , 36 , 1397.
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- ↑ Hill, AE; Hoffmann, HMR J. Am. Chem. Soc. 1974 , 96 , 4597.
- 1 2 Hoffmann, HMR Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984 , 23 , 1.
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- ^ Harmata, M.; Elomari, S.; Barnes, CL J. Am. Química. Soc. 1996 , 118 , 2860.
- ↑ White, JD; Fukuyama, Y. J. Am. Chem. Soc. 1979 , 101 , 226.
- ↑ Sato, T.; Watanabe, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1978 , 4403.
- ↑ Mehta, Goverdhan; Krishnamurthy, Nacharaju; Karra, Srinivas Rao (1991). "Terpenoides a terpenoides: construcción enantioselectiva de sistemas bicíclicos fusionados 5,6, 5,7 y 5,8. Aplicación a la síntesis total de sesquiterpenos isodaucanos y diterpenos dolastanos". Journal of the American Chemical Society . 113 (15): 5765– 5775. Bibcode : 1991JAChS.113.5765M . doi : 10.1021/ja00015a034 .
- ↑ Wender, Paul A.; Takahashi, Hisashi; Witulski, Bernhard (1995). "Cicloadiciones [5 + 2] catalizadas por metales de transición de vinilciclopropanos y alquinos: un homólogo de la reacción de Diels-Alder para la síntesis de anillos de siete miembros". Journal of the American Chemical Society . 117 (16): 4720– 4721. Bibcode : 1995JAChS.117.4720W . doi : 10.1021/ja00121a036 .
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