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Articulo de referencia

4-Hidroxinonenal

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El 4-hidroxinonenal , también conocido como 4 - hidroxi -2E-nonenal , 4-hidroxi-2-nonenal , 4-HNE o HNE ( C₉H₁₆O₂ ) , es un hidroxialquenal α,β-insaturado producido por la peroxidación lipídica en las células. El 4-HNE es el principal hidroxialquenal α,β-insaturado formado en este proceso. Es un aceite incoloro. Se encuentra en todos los tejidos animales y en mayores cantidades durante el estrés oxidativo debido al aumento de la reacción en cadena de la peroxidación lipídica , como consecuencia del incremento de los eventos de estrés. Se ha planteado la hipótesis de que el 4-HNE desempeña un papel clave en la transducción de señales celulares , en diversas vías, desde los eventos del ciclo celular hasta la adhesión celular. [ 2 ]

La identificación y caracterización temprana del 4-hidroxinonenal fue reportada por Esterbauer et al. [ 3 ] , quienes también obtuvieron el mismo compuesto sintéticamente. [ 4 ] Desde entonces, el tema ha sido revisado con frecuencia, [ 5 ] y una fuente describe el compuesto como "el producto de LPO (peroxidación lipídica) más estudiado con capacidades pleiotrópicas". [ 6 ]

Síntesis

El 4-hidroxinonenal se genera en la oxidación de lípidos que contienen ácidos grasos poliinsaturados omega-6 , como los ácidos araquidónico y linoleico , y de sus metabolitos de la 15-lipoxigenasa, a saber, los ácidos 15-hidroperoxieicosatetraenoico y 13-hidroperoxioctadecadienoico . [ 7 ] Aunque son los más estudiados, en el mismo proceso también se generan otros aldehídos α,β-insaturados oxigenados (OαβUA), que también pueden provenir de ácidos grasos omega-3, como el 4-oxo-trans-2-nonenal, el 4-hidroxi-trans-2-hexenal, el 4-hidroperoxi-trans-2-nonenal y el 4,5-epoxi- trans -2-decenal .

aductos de proteínas

El 4-HNE puede unirse a las proteínas mediante una reacción de adición de Michael , que puede dirigirse a la cisteína , la histidina o la lisina , o a través de la formación de una base de Schiff , que puede dirigirse a la arginina o la lisina. [ 6 ]

El aducto de lisina ((4-HNE)-lisina o 4-hidroxinonenalisina) se ha denominado "epítopo específico de oxidación" y "producto de degradación" de la oxidación lipídica. [ 8 ] [ 9 ] Se genera por la modificación oxidativa de la lipoproteína de baja densidad mediante la adición directa de grupos carbonilo del 4-HNE a la lisina. [ 8 ] [ 9 ]

Patología

Estos compuestos pueden producirse en células y tejidos de organismos vivos o en alimentos durante su procesamiento o almacenamiento, [ 10 ] [ 11 ] y desde estos últimos pueden absorberse a través de la dieta . Desde 1991, los OαβUA están recibiendo mucha atención porque se consideran posibles agentes causales de numerosas enfermedades, como inflamación crónica , enfermedades neurodegenerativas , síndrome de dificultad respiratoria del adulto , aterogénesis , diabetes y diferentes tipos de cáncer . [ 12 ]

Parece existir una acción dual y hormética del 4-HNE sobre la salud celular: concentraciones intracelulares bajas (alrededor de 0,1-5 micromolar ) parecen ser beneficiosas para las células, promoviendo la proliferación, la diferenciación, la defensa antioxidante y el mecanismo compensatorio, mientras que concentraciones más altas (alrededor de 10-20 micromolar) han demostrado desencadenar vías tóxicas bien conocidas, como la inducción de enzimas caspasas , la fragmentación del ADN genómico y la liberación de citocromo c de las mitocondrias, con el resultado final de la muerte celular (tanto por apoptosis como por necrosis , dependiendo de la concentración) . El HNE se ha relacionado con la patología de varias enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , cataratas , aterosclerosis , diabetes y cáncer . [ 13 ]

La creciente tendencia a enriquecer los alimentos con grupos acilo poliinsaturados conlleva el riesgo potencial de enriquecerlos simultáneamente con algunos OαβUA, como ya se ha detectado en algunos estudios realizados en 2007. [ 14 ] Los alimentos fortificados con PUFA disponibles en el mercado han aumentado desde que las investigaciones epidemiológicas y clínicas han revelado posibles efectos de los PUFA en el desarrollo cerebral y efectos curativos y/o preventivos en las enfermedades cardiovasculares . [ 15 ] [ 16 ] Sin embargo, los PUFA son muy lábiles y fácilmente oxidables, por lo que los máximos efectos beneficiosos de los suplementos de PUFA pueden no obtenerse si contienen cantidades significativas de OαβUA tóxicos, que, como se comentó anteriormente, se consideran posibles agentes causales de numerosas enfermedades. [ 17 ]

También se debe prestar especial atención a los aceites de cocina utilizados repetidamente en la restauración y en los hogares, ya que en esos procesos se generan cantidades muy elevadas de OαβUA y pueden absorberse fácilmente a través de la dieta. [ 18 ]

El 4-HNE tiene dos grupos reactivos: el aldehído conjugado y el doble enlace C=C, y el grupo hidroxilo en el carbono 4. La cetona α,β-insaturada actúa como aceptor de Michael , agregándose a tioles para dar aductos de tioéter.

Un pequeño grupo de enzimas está especialmente capacitado para la desintoxicación y eliminación de 4-HNE de las células. Dentro de este grupo se encuentran las glutatión S-transferasas (GST), como hGSTA4-4 y hGST5.8, la aldosa reductasa y la aldehído deshidrogenasa . Estas enzimas presentan bajos valores de K m para la catálisis de HNE y, en conjunto, son muy eficientes en el control de la concentración intracelular, hasta un umbral crítico, momento en el que estas enzimas se saturan y la muerte celular es inevitable.

Las glutatión S-transferasas hGSTA4-4 y hGST5.8 catalizan la conjugación de péptidos de glutatión con 4-hidroxinonenal mediante una adición conjugada al carbonilo insaturado alfa-beta, formando una molécula más soluble en agua, GS-HNE. Si bien existen otras GST capaces de realizar esta reacción de conjugación (especialmente en la clase alfa), estas otras isoformas son mucho menos eficientes y su producción no se induce por los eventos de estrés que causan la formación de 4-HNE (como la exposición al peróxido de hidrógeno , la luz ultravioleta , el choque térmico , los fármacos contra el cáncer, etc.), como sí ocurre con la producción de las dos isoformas más específicas. Este resultado sugiere firmemente que hGSTA4-4 y hGST5.8 están específicamente adaptadas por las células humanas para desintoxicar el 4-HNE y así contrarrestar los efectos posteriores que dicha acumulación provocaría.

Se ha demostrado que el aumento de la actividad de la enzima mitocondrial aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) tiene un efecto protector contra la isquemia cardíaca en modelos animales, y el mecanismo postulado por los investigadores fue el metabolismo del 4-hidroxinonenal. [ 19 ]

Exportar

GS-HNE es un potente inhibidor de la actividad de la glutatión S-transferasa y, por lo tanto, debe ser transportado fuera de la célula para permitir que la conjugación ocurra a una velocidad fisiológica. [ 20 ] La proteína activadora de GTPasa que interactúa con Ral (RLIP76, también conocida como proteína de unión a Ral 1) es una proteína unida a la membrana que tiene una alta actividad hacia el transporte de GS-HNE desde el citoplasma al espacio extracelular. Esta proteína representa aproximadamente el 70% de dicho transporte en líneas celulares humanas, mientras que el resto parece ser representado por la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1). [ 21 ] [ 22 ]

Referencias

  1. ↑ "AC1L1C0X – Resumen del compuesto" . Compuesto PubChem . EE. UU.: Centro Nacional de Información Biotecnológica. 25 de marzo de 2005. Identificación y registros relacionados . Consultado el 13 de octubre de 2011 .
  2. ↑ Awasthi, YC; Yang, Y.; Tiwari, NK; Patrick, B.; Sharma, A.; Li, J.; Awasthi, S. (2004). "Regulación de la señalización mediada por 4-hidroxinonenal por glutatión S-transferasas". Free Radical Biology and Medicine . 37 (5): 607– 619. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2004.05.033 . PMID 15288119 . 
  3. ↑ Benedetti, Angelo; Comporti, Mario; Esterbauer, Hermann (1980). "Identificación del 4-hidroxinonenal como un producto citotóxico originado por la peroxidación de los lípidos microsomales hepáticos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 620 (2): 281– 296. doi : 10.1016/0005-2760(80)90209-X . PMID 6254573 . 
  4. ^ Esterbauer, H.; Weger, W. (1967). "Über die Wirkungen von Aldehyden auf gesunde und maligne Zellen, 3. Mitt.: Synthese von homologen 4-Hydroxy-2-alkenalen, II". Monatshefte für Chemie . 98 (5): 1994–2000 . doi : 10.1007/BF01167162 .
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