4-Metilpregabalina

La 4-metilpregabalina es un fármaco desarrollado por Pfizer y relacionado con la pregabalina , que actúa de forma similar como analgésico y es eficaz contra síndromes de dolor "atípicos" difíciles de tratar, como el dolor neuropático . La eficacia de la pregabalina y de su pariente más antiguo, la gabapentina, contra síndromes de dolor de este tipo (que suelen responder mal a otros analgésicos) ha propiciado su uso generalizado, y posteriormente se ha descubierto que estos fármacos son útiles para muchas otras aplicaciones médicas, incluyendo como anticonvulsivos , relajantes musculares , ansiolíticos y estabilizadores del estado de ánimo .

Sin embargo, estos fármacos siguen siendo de potencia relativamente baja, y los científicos han luchado durante años para encontrar una mejora de la pregabalina, con una presión creciente para encontrar un sustituto adecuadamente mejorado antes de que la patente de la pregabalina expirara en 2018. ^{[ 1 ]} Si bien se determinó que el mecanismo de acción implica la modulación de las subunidades del canal de calcio α ₂ δ ( 1 y 2 ), los derivados que parecían ser más potentes y eficaces que la pregabalina en este objetivo cuando se probaron in vitro , repetidamente resultaron ser débiles o inactivos cuando se probaron en animales. Finalmente se descubrió que la pregabalina es transportada activamente a través de la barrera hematoencefálica por la proteína transportadora de aminoácidos neutros del sistema L , que normalmente funciona para transportar ciertos aminoácidos, incluidos la leucina , la valina y la isoleucina , al cerebro.

Esto explicaba los fracasos anteriores, ya que la mayoría de las alteraciones a la molécula de pregabalina que aumentan la afinidad por los canales α2δ _y , por lo tanto, aumentan la potencia aparente en el tubo de ensayo, también reducían drásticamente la unión al transportador del sistema L, y sin transporte asistido al cerebro, la penetración de la barrera hematoencefálica era mínima y los fármacos eran inactivos en animales. Sin embargo, tras una búsqueda exhaustiva, se descubrió que un enantiómero del derivado relativamente simple 4-metilpregabalina tenía una afinidad de unión a los canales α2δ cuatro veces mayor _que la pregabalina, y también conservaba una afinidad similar por el transportador del sistema L. Esto se probó en animales y, como se esperaba, se encontró que tenía una eficacia analgésica similar a la de la pregabalina y con una potencia de entre dos y tres veces mayor. ^{[ 2 ]}

En esta etapa, aún no está claro si la (3 R ,4 R )-4-metilpregabalina se seguirá desarrollando para uso médico en humanos, dado el reciente desarrollo de varios fármacos competidores de la misma familia que están mucho más avanzados en ensayos clínicos.

• Atagabalina
• Gabapentina enacarbil
• PD-217.014
• CD98 – transportador de aminoácidos neutros grandes (LAT1)