ABCA7

El miembro 7 de la subfamilia A de la proteína transportadora de casete de unión a ATP es una proteína que en humanos está codificada por el gen ABCA7 . ^{[ 5 ]}

La proteína codificada por este gen pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC). Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas: ABC1, MDR/TAP, CFTR/MRP, ALD (adrenoleucodistrofia), OABP, GCN20 y White. Esta proteína pertenece a la subfamilia ABC1. Los miembros de la subfamilia ABC1 constituyen la única subfamilia ABC principal que se encuentra exclusivamente en eucariotas multicelulares. Este transportador completo se ha detectado predominantemente en tejidos mielolinfáticos, con la mayor expresión en leucocitos periféricos , timo , bazo y médula ósea . Aún se desconoce la función de esta proteína; sin embargo, el patrón de expresión sugiere una función en la homeostasis lipídica en las células del sistema inmunitario . El procesamiento alternativo de este gen da lugar a dos variantes de transcripción. ^{[ 5 ]}

La ausencia del gen ABCA7 produce fenotipos en ratones, como una disminución moderada del HDL plasmático y del tejido adiposo solo en hembras, mientras que la liberación de colesterol y fosfolípidos celulares no se ve afectada. ^{[ 6 ]} Asimismo, se ha informado de una disminución en el nivel de lectina plasmática. ^{[ 7 ]} La reducción de CD3 o CD1d puede provocar disfunción de las células T por deleción de ABCA7. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Por otro lado, el ABCA7 transfectado y expresado, pero no el ABCA7 endógeno, media la liberación de fosfolípidos y colesterol celular para generar partículas similares a HDL, pero contienen menos colesterol que las generadas por ABCA1 . ^{[ 10 ] [ 7 ]} El HDL generado por ABCA7 es más pequeño y aparece como un pico único en un análisis de HPLC de tamiz molecular en comparación con el HDL generado por ABCA1 que muestra dos picos: uno pequeño y pobre en colesterol y otro grande y rico en colesterol. ^{[ 11 ] [ 12 ]} El ARNm de ABCA7 genera ADNc de longitud completa y una forma empalmada de ADNc, y solo el primero es capaz de generar HDL cuando se transfecta. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que ABCA7 está asociado con la actividad fagocítica celular. ^{[ 14 ] [ 15 ]} El promotor de ABCA7 contiene un elemento regulador de esteroles (SRE) de modo que ABCA7 es regulado negativamente por el colesterol celular a través de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP) 2. [ ^{14 ] Por} lo tanto, la expresión de ABCA7 y la fagocitosis se regulan positivamente mediante el uso de inhibidores de la HMG-reductasa ( estatinas ). ^{[ 16 ]} Además, ABCA7 es estabilizado como ABCA1 por apolipoproteínas helicoidales como apoA-I, ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} y la fagocitosis aumenta en consecuencia en tales condiciones. ^{[ 19 ]}

En resumen, ABCA7 es una proteína sustancialmente relacionada con ABCA1, pero no media la liberación de colesterol celular mediante la generación de HDL a menos que se transfecte externamente y se exprese in vitro. Se ha demostrado que ABCA7 está asociada con la función fagocítica celular in vivo e in vitro, y la expresión del gen ABCA7 está regulada por el colesterol celular principalmente a través del sistema SRE/SREBP en un mecanismo de retroalimentación negativa, en contraste con la retroalimentación positiva del sistema LXR/RXR para ABCA1. ^{[ 20 ]} Por lo tanto, ABCA7 vincula el metabolismo del colesterol con el sistema de defensa del huésped.

En 2011, dos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) identificaron ABCA7 como un nuevo locus de susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Este hallazgo también fue confirmado posteriormente por otras investigaciones de metaanálisis. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Dicha asociación de variantes de ABCA7 se reportó en hallazgos más específicos de la enfermedad, como deterioro de la memoria y deterioro cognitivo leve incidente ^{[ 25 ]} o atrofia cortical e hipocampal. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Se ha demostrado que las variantes que alteran la proteína ABCA7 predisponen a la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 28 ]} La base de datos islandesa de Decode Genetics ha mostrado una probabilidad duplicada de desarrollar la enfermedad de Alzheimer cuando están presentes variantes inactivas del gen ABCA7. ^{[ 29 ]}

Mediante el uso de ratones knock-out, se indicó que ABCA7 participa en la generación y el procesamiento de péptidos amiloide β (Aβ). En el cerebro de ratones transgénicos de proteína precursora amiloide, la eliminación de ABCA7 resultó en la acumulación de Aβ40 y Aβ42 en la etapa temprana ^{[ 30 ]} aparentemente al acelerar la producción de Aβ. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Se observó una endocitosis más rápida de la proteína precursora amiloide en microglia primaria de ratones deficientes en ABCA7. ^{[ 30 ]} También se implican funciones de ABCA7 para la función fagocítica de la microglia ^{[ 32 ]} y las respuestas inmunitarias. ^{[ 33 ] [ 12 ]} Aunque el objetivo directo de la función de ABCA7 no está claro, los hallazgos hasta ahora son mecanísticamente consistentes con el aumento de la producción de Aβ.

Los datos se pueden resumir como: 1) la pérdida de función de ABCA7 se asocia con un riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío; 2) uno de sus fundamentos moleculares puede ser la producción aumentada/el procesamiento disminuido de péptidos Aβ; y 3) se ha demostrado que ABCA7 aumenta la fagocitosis, incluida la de la microglía. Dado que el gen ABCA7 está regulado negativamente por el colesterol celular a través del sistema SRE/SREBP, ^{[ 14 ]} los datos acumulados son consistentes con la implicación clínica de que el uso de estatinas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer. ^{[ 34 ]}

• transportador de casete de unión a ATP

• ABCA7+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen humano ABCA7 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano ABCA7 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .