Hispanopedia WikiLa proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos ( MRP1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen ABCC1 . [ 5 ] [ 6 ]
Función
La proteína codificada por este gen pertenece a la superfamilia de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) . Las proteínas ABC transportan diversas moléculas a través de las membranas extra e intracelulares. Los genes ABC se dividen en siete subfamilias distintas (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Este transportador completo pertenece a la subfamilia MRP, implicada en la resistencia a múltiples fármacos. Esta proteína funciona como un transportador multiespecífico de aniones orgánicos, con glutatión oxidado, leucotrienos cisteinílicos y aflatoxina B1 activada como sustratos. También transporta glucurónidos y conjugados de sulfato de hormonas esteroides y sales biliares. El empalme alternativo por deleción de exones da lugar a varias variantes de empalme, pero mantiene el marco de lectura abierto original en todas las formas. [ 7 ]
Estructura
ABCC1 es una proteína de 190 kDa que contiene dos dominios transmembrana de naturaleza hidrofóbica y dos dominios de unión a nucleótidos. [ 8 ] Cada dominio transmembrana está formado por seis hélices α. Además, la proteína también contiene un tercer dominio transmembrana que la distingue de otros transportadores dentro de la familia de transportadores de casete de unión a ATP. [ 8 ] Los dos dominios de unión a nucleótidos tienen una asimetría funcional que juega un papel significativo en la capacidad del ATP para impulsar el transportador. El primer dominio de unión a nucleótidos, denominado NBD1, es responsable de la fuerte atracción del ATP hacia el transportador. El segundo dominio de unión a nucleótidos, NBD2, es el dominio responsable de la hidrólisis del ATP. Esta asimetría es específica de la subfamilia C de transportadores ABC y generalmente no se encuentra en otros transportadores. [ 9 ] ABCC1 es un gen altamente conservado con polimorfismos que ocurren con frecuencias muy bajas, inferiores al cinco por ciento. Los polimorfismos en este gen generalmente se presentan como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). [ 10 ] Las mayores diferencias étnicas en los polimorfismos dentro del gen ABCC1 se encuentran entre poblaciones caucásicas y asiáticas. Existen múltiples ejemplos de polimorfismos de un solo nucleótido que se comparten entre poblaciones asiáticas pero no se encuentran en poblaciones caucásicas, y viceversa. [ 10 ]
Localización genómica y expresión tisular
El gen ABCC1 , que codifica la proteína ABCC1, se encuentra en el cromosoma 16, dentro del núcleo. La proteína reside intracelularmente en la cara basolateral de la membrana plasmática, a diferencia de otros transportadores de casete de unión a ATP que se encuentran en la cara apical de la membrana. [ 10 ] Si bien ABCC1 se encuentra generalmente en la mayoría de los tejidos humanos, es particularmente frecuente en los pulmones, el bazo, los testículos, los riñones, la placenta, la tiroides, la vejiga y las glándulas suprarrenales. También se encuentra en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. [ 10 ]
Importancia clínica
Efecto de los polimorfismos
Se ha demostrado que ciertos polimorfismos en el gen ABCC1 están relacionados con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer. Se ha demostrado que un polimorfismo G2168A y polimorfismos encontrados en la región 3'-UTR del gen tienen una conexión con una mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón, especialmente en poblaciones chinas. Los portadores del polimorfismo G2168A contraen cáncer de pulmón a una tasa casi cuatro veces mayor que aquellos individuos que no tienen la mutación en el gen. [ 10 ] Los polimorfismos dentro del gen ABCC1 también tienden a tener un efecto sustancial en la gravedad de una enfermedad. Ejemplos de estas enfermedades incluyen la fibrosis quística (FQ) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Con respecto a la fibrosis quística, los individuos con un polimorfismo G-260C en el área 5'-UTR del gen ABCC1 tendían a tener un caso mucho más grave de fibrosis quística que los individuos con el gen de tipo silvestre. [ 10 ] Los individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica se vieron afectados por dos polimorfismos en el gen ABCC1 . Si un individuo tenía el polimorfismo 3'-UTR T866A, generalmente presentaba un caso menos grave de EPOC, caracterizado por una menor inflamación en las vías respiratorias. Por otro lado, un individuo con el polimorfismo 3'-UTR G3361A generalmente presentaba un caso más grave de EPOC, acompañado de una mayor inflamación en las vías respiratorias. [ 10 ]
enfermedad de Alzheimer
La proteína de casete de unión a ATP ABCC1 ha recibido atención en la última década debido a su posible conexión con la enfermedad de Alzheimer . Uno de los signos más prominentes de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas β-amiloides en el cerebro. A medida que estas proteínas se acumulan, comienzan a formar placas que interfieren con la señalización entre las células del sistema nervioso en el cerebro. Debido a su presencia en el plexo coroideo y la barrera hematoencefálica, y a su capacidad para transportar múltiples tipos de moléculas fuera de las células, ABCC1 ha sido un punto de interés en muchos estudios sobre la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la proteína transportadora disminuye la acumulación de β-amiloide en casi un 80 por ciento cuando se activa, lo que ha llevado a los investigadores a investigar más a fondo su uso en futuros tratamientos para el Alzheimer y otros trastornos neurológicos. [ 11 ]
Papel en el cáncer
ABCC1 desempeña un papel en la resistencia a múltiples fármacos de las células tumorales cancerosas debido a su capacidad para transportar muchos fármacos quimioterapéuticos fuera de las células. La proteína transportadora ABCC1 es especialmente prevalente en el neuroblastoma y en las células cancerosas que se encuentran en el pulmón, la mama y la próstata. En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y en el carcinoma de pulmón de células pequeñas, una mayor expresión de ABCC1 fue indicativa de una respuesta reducida a los fármacos quimioterapéuticos y una menor tasa de supervivencia. [ 12 ] Se encontraron resultados similares en el cáncer de mama en estadio temprano, donde el aumento de la expresión del gen transportador se correlacionó con tiempos más cortos hasta que ocurrió una recaída y menores tasas de supervivencia. [ 12 ] En el cáncer de próstata, se encontró que la expresión de ABCC1 aumentaba con el estadio de la enfermedad, lo que permitía la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos. [ 12 ]
Estudios con animales
Debido a su importante papel en el transporte de moléculas de aniones orgánicos y su reciente asociación con múltiples enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la proteína ABCC1 se ha convertido en una posible diana farmacológica. En ratones knockout de ABBC1 , la eliminación de β-amiloide es mucho menor que en ratones de tipo silvestre que expresan el gen. Además, en modelos murinos de EA, el tratamiento con tietilperazina , un fármaco que activa ABBC1, aumenta la eliminación de β-amiloide y disminuye la cantidad de β-amiloide encontrada en el cerebro. [ 13 ]
Se ha demostrado que la hierba de San Juan , una sustancia que contiene el compuesto químico hiperforina, también tiene un efecto positivo en los niveles de actividad de ABCC1. En un estudio sobre los efectos de la hierba de San Juan en ratones APP-tg, un extracto de hierba de San Juan con niveles reducidos de hiperforina aumentó la actividad de ABCC1 en un 70 % y provocó una disminución de la cantidad de β-amiloide en el cerebro y una mejora de la función cognitiva en los ratones. [ 14 ]
Mapa interactivo de la ruta
Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]
- ↑ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" .
Véase también
Referencias
- 1 2 3 ENSG00000103222 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000278183, ENSG00000103222 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000023088 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
- ↑ Cole SP, Deeley RG (mayo de 1993). "Proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos: corrección de secuencia". Science . 260 (5110): 879. Bibcode : 1993Sci...260..879C . doi : 10.1126/science.8098549 . PMID 8098549 .
- ↑ Cole SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist KC, et al. (diciembre de 1992). "Sobreexpresión de un gen transportador en una línea celular de cáncer de pulmón humano multirresistente". Science . 258 (5088): 1650– 1654. Bibcode : 1992Sci...258.1650C . doi : 10.1126/science.1360704 . PMID 1360704 .
- ↑ "Gen Entrez: casete de unión a ATP ABCC1, subfamilia C (CFTR/MRP), miembro 1" .
- 1 2 Rosenberg MF, Mao Q, Holzenburg A, Ford RC, Deeley RG, Cole SP (mayo de 2001). "La estructura de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1/ABCC1). Cristalización y análisis de partículas individuales" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (19): 16076– 16082. doi : 10.1074/jbc.M100176200 . PMID 11279022 .
- ↑ Cole SP (noviembre de 2014). "Proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1, ABCC1), un transportador de casete de unión a ATP (ABC) "multitarea" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (45): 30880– 30888. doi : 10.1074/jbc.R114.609248 . PMC 4223294. PMID 25281745 .
- 1 2 3 4 5 6 7 Yin J, Zhang J (octubre de 2011). "Polimorfismo de la proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP1/ABCC1): del descubrimiento a la aplicación clínica" . Zhong Nan da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Revista de la Universidad Central del Sur. Ciencias Médicas . 36 ( 10): 927– 938. doi : 10.3969/j.issn.1672-7347.2011.10.002 . PMC 4297474. PMID 22086004 .
- ↑ Pahnke J, Langer O, Krohn M (diciembre de 2014). "Alzheimer y transportadores ABC: nuevas oportunidades para el diagnóstico y el tratamiento" . Neurobiology of Disease . 72 (Pt A): 54–60 . doi : 10.1016/j.nbd.2014.04.001 . PMC 4199932. PMID 24746857 .
- 1 2 3 Munoz M, Henderson M, Haber M, Norris M (diciembre de 2007). "Función de la proteína transportadora de múltiples fármacos MRP1/ABCC1 en el cáncer". IUBMB Life . 59 (12): 752– 757. doi : 10.1080/15216540701736285 . PMID 18085475 . S2CID 33902808 .
- ↑ Krohn M, Lange C, Hofrichter J, Scheffler K, Stenzel J, Steffen J, et al. (octubre de 2011). "La proteostasis del amiloide-β cerebral está regulada por la proteína de transporte de membrana ABCC1 en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 121 (10): 3924– 3931. doi : 10.1172/JCI57867 . PMC 3195473. PMID 21881209 .
- ↑ Hofrichter J, Krohn M, Schumacher T, Lange C, Feistel B, Walbroel B, et al. (diciembre de 2013). "La reducción de la patología de la enfermedad de Alzheimer mediante el tratamiento con hipérico es independiente de la hiperforina y está facilitada por la activación de ABCC1 y la microglía en ratones" . Current Alzheimer Research . 10 (10): 1057– 1069. doi : 10.2174/15672050113106660171 . PMC 3909922. PMID 24156265 .
Lecturas adicionales
- Lautier D, Canitrot Y, Deeley RG, Cole SP (octubre de 1996). "Resistencia a múltiples fármacos mediada por el gen de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP)". Farmacología bioquímica . 52 (7): 967– 977. doi : 10.1016/0006-2952(96)00450-9 . PMID 8831715 .
- Deeley RG, Cole SP (junio de 1997). "Función, evolución y estructura de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP)". Seminars in Cancer Biology . 8 (3): 193– 204. doi : 10.1006/scbi.1997.0070 . PMID 9441948 .
- Hegedus T, Orfi L, Seprodi A, Váradi A, Sarkadi B, Kéri G (julio de 2002). "Interacción de los inhibidores de la tirosina quinasa con las proteínas transportadoras de múltiples fármacos humanas, MDR1 y MRP1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1587 ( 2–3 ): 318–325 . doi : 10.1016/s0925-4439(02)00095-9 . PMID 12084474 .
- Chang XB (marzo de 2007). "Una comprensión molecular del transporte de solutos dependiente de ATP por la proteína MRP1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos". Cancer Metastasis Reviews . 26 (1): 15– 37. doi : 10.1007/s10555-007-9041-7 . PMID 17295059. S2CID 20660134 .
- Wijnholds J, deLange EC, Scheffer GL, van den Berg DJ, Mol CA, van der Valk M, et al. (febrero de 2000). "La proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 protege el epitelio del plexo coroideo y contribuye a la barrera hematoencefálica" ( PDF) . The Journal of Clinical Investigation . 105 (3): 279– 285. doi : 10.1172/JCI8267 . PMC 377447. PMID 10675353 .
Enlaces externos
- ABCC1+proteína,+ humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Ubicación del genoma humano ABCC1 y página con detalles del gen ABCC1 en el navegador genómico de UCSC .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- Genes en el cromosoma 16 humano
- transportadores de casete de unión a ATP
