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fosfatasa del ácido lisofosfatídico tipo 6

La fosfatasa del ácido lisofosfatídico tipo 6 es una enzima fosfatasa ácida codificada en humanos por el gen ACP6 . [ 5 ] [ 6 ] Actúa como una fosfomonoesterasa a pH bajos . [ 7...

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La fosfatasa del ácido lisofosfatídico tipo 6 es una enzima fosfatasa ácida codificada en humanos por el gen ACP6 . [ 5 ] [ 6 ]

Actúa como una fosfomonoesterasa a pH bajos . [ 7 ] Es responsable de la hidrólisis de los ácidos lisofosfatídicos (LPA) a sus respectivos monoacilgliceroles y la liberación de un grupo fosfato libre en el proceso. [ 8 ] La enzima tiene mayor actividad para el miristato -LPA (cadena de 14 carbonos), el oleato -LPA (cadena de 18 carbonos y un enlace carbono-carbono insaturado), el laurato -LPA (cadena de 12 carbonos) o el palmitato -LPA (cadena de 16 carbonos). Cuando el sustrato es el estearato -LPA (cadena de 18 carbonos), la enzima tiene una actividad reducida. [ 9 ] Los ácidos fosfatídicos también pueden ser hidrolizados por la lisofosfatidato fosfatasa, pero a una velocidad significativamente menor. La adición de la segunda cadena grasa hace que el ajuste al sitio activo sea mucho más difícil. [ 10 ]

Las LPA son necesarias para el crecimiento y la supervivencia celular, así como para la producción de factores proangiogénicos tanto en células in vivo como in vitro . Las concentraciones desequilibradas de la fosfatasa del ácido lisofosfatídico pueden provocar con frecuencia desequilibrios en las concentraciones de LPA, lo que puede causar trastornos metabólicos y, en mujeres, cáncer de ovario . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

Estructura

Modelo de relleno espacial de la fosfatasa del ácido lisofosfatídico que representa el canal de disolvente lleno. Imagen generada a partir de 4JOC. [ 14 ]

La fosfatasa del ácido lisofosfatídico es un monómero compuesto por dos dominios . Un dominio funciona como una tapa en la enzima, mientras que el segundo comprende el cuerpo de la enzima. La enzima tiene dos hélices alfa (α) en un lado, siete láminas beta (β) en el medio y dos hélices α más en el lado opuesto. [ 14 ] El espacio entre los dos dominios sirve como una gran cavidad para el sustrato, así como un canal a través del cual pueden moverse las moléculas de agua. [ 14 ] Este canal está revestido de residuos hidrófilos que conducen la molécula de agua al sitio activo, donde la molécula de agua terminal interactúa con el residuo Asp -335 y luego se activa. Esto cataliza la formación del enlace con el grupo fosfato. La fosfatasa del ácido lisofosfatídico también tiene dos puentes disulfuro . Uno que une α12 y α4 entre sí, y el otro que une un giro en el borde de la hebra β7. El análisis del bolsillo muestra que el bolsillo del sitio activo tiene espacio para una cadena larga de ácidos grasos, pero no para dos cadenas de ácidos grasos, lo que respalda además que esta enzima tiene una fuerte preferencia por los LPA. [ 14 ]

El sitio activo de la enzima muestra los contactos polares entre los residuos en el bolsillo y el sustrato. Imagen generada a partir de 4JOC. [ 14 ]

El sitio activo de la fosfatasa del ácido lisofosfatídico tiene seis residuos principales necesarios para estabilizar el grupo fosfato y el hidroxilo . Estos residuos son Arg -58, His -59, Arg-62, Arg-168, His-334, Asp -335. Aunque no hay estructuras cristalinas con una molécula de LPA en el bolsillo del sustrato, la estructura cristalina con malonato muestra el enlace de hidrógeno entre los residuos de la enzima y los grupos carbonilo que estabilizarían los grupos fosfato e hidroxilo en el LPA. En el sitio activo, el grupo fosfato es estabilizado por Arg-58, Arg-62, Arg-168 e His-334. Los grupos guanidinio y el hidrógeno en el anillo de imidazol protonado del residuo de histidina. [ 14 ] Cuando cualquiera de estos residuos fue mutado a alanina , la actividad catalítica de la enzima se redujo considerablemente. Esto demuestra que el sitio activo requiere esta "garra" para sujetar el grupo fosfato, el residuo de ácido aspártico para activar una molécula de agua y el residuo de histidina para proporcionar un protón y formar el alcohol. Cuando los residuos en la entrada del canal de agua se mutaron a residuos más voluminosos, como leucina , fenilalanina o triptófano , la enzima dejó de ser capaz de hidrolizar el LPA. Esto respalda aún más el mecanismo propuesto, en el que el agua, suministrada desde el disolvente a través del canal, actúa como nucleófilo en el sitio activo. [ 14 ]

Mecanismo

Mecanismo propuesto para la hidrólisis de LPA por la fosfatasa del ácido lisofosfatídico [ 14 ]

La fosfatasa del ácido lisofosfatídico tiene un mecanismo de reacción muy similar al de otras fosfomonoesterasas. Una diferencia significativa es la capacidad de esta enzima para realizar la hidrólisis deseada de manera más efectiva a pH bajos. [ 15 ] A pH bajos, todas las argininas e histidinas se encuentran en sus estados protonados. Esto asegura que Arg58, Arg62, Arg168 e His334 podrán estabilizar el grupo fosfato y el grupo hidroxilo en el sitio activo. La cadena lateral del ácido aspártico tiene un pKa de aproximadamente 4. En un entorno ácido, este residuo cederá fácilmente su protón, pero también tomará un protón del agua si la cadena lateral está desprotonada, catalizando así el ataque del hidroxilo al grupo fosfato. Poco después de la desprotonación del residuo de histidina y la protonación del residuo de ácido aspártico, el residuo de histidina desprotonará el residuo de ácido aspártico, preparando la enzima para hidrolizar nuevamente un LPA. [ 14 ]

Función

La fosfatasa del ácido lisofosfatídico desempeña diversas funciones. Si bien se encuentra de forma ubicua en todo el organismo, con niveles más elevados en el riñón, el corazón, el intestino delgado, los músculos y el hígado, la evidencia sugiere que esta enzima regula el metabolismo lipídico en las mitocondrias. [ 16 ]

Otra función es controlar la concentración de LPA que actúan como mensajeros para los receptores acoplados a proteínas G en la célula. Estas LPA son responsables de la señalización del crecimiento celular, la proliferación, las contracciones musculares y la cicatrización de heridas, entre muchas otras funciones. [ 17 ] Debido a esta función, un desequilibrio en las concentraciones de fosfatasa del ácido lisofosfatídico puede provocar con frecuencia varias enfermedades metabólicas. [ 8 ]

La fosfatasa del ácido lisofosfatídico también es responsable de la digestión de los ácidos lisofosfatídicos cuando la célula entra en un estado de deficiencia de fosfato. Estas enzimas descomponen los LPA y liberan grupos fosfato. Esto detiene la producción de fosfolípidos y ácidos fosfatídicos, lo que indica el final del proceso de proliferación celular. [ 18 ]

Relevancia de la enfermedad

Dos ejemplos de trastornos causados ​​por niveles irregulares de LPA y que muestran una mayor actividad enzimática son el cáncer de ovario y la enfermedad de Gaucher .

cáncer de ovario

La actividad de la fosfatasa del ácido lisofosfatídico se utiliza para detectar y cuantificar niveles irregulares de LPA en la superficie celular. [ 12 ] Los LPA son mediadores activos de receptores que promueven la motilidad, el crecimiento y la supervivencia celular. [ 11 ] [ 13 ] Existe evidencia clara de que las células ováricas cancerosas presentan un nivel elevado de concentraciones de LPA en sus superficies celulares. Estos LPA se filtran desde la superficie celular al torrente sanguíneo. Los altos niveles de LPA en sangre se utilizan como marcadores tumorales. En estos cúmulos celulares, la actividad de la fosfatasa del ácido lisofosfatídico es mayor que en las células normales. Esto puede atribuirse a los niveles significativamente elevados de LPA secretados y sintetizados por las células de cáncer de ovario. Esto ayuda a explicar el comportamiento radical de la célula cancerosa y la proliferación incontrolable causada por el desequilibrio de las concentraciones de enzima y sustrato, lo que lleva a la incapacidad de desactivar eficazmente la cascada de señalización de LPA. [ 11 ] [ 19 ] Una posible forma de abordar y tratar la proliferación de células de cáncer de ovario sería aumentar la concentración de fosfatasa del ácido lisofosfatídico en la superficie celular, disminuyendo así la cantidad de LPA disponibles para indicar a la célula que proceda con su comportamiento radical. [ 20 ]

Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es otro trastorno en el que la lisofosfatidato fosfatasa se encuentra en concentraciones irregulares. El aumento de los niveles de concentración de lisofosfatidato fosfatasa y la actividad enzimática en la sangre del paciente se utilizan para ayudar en el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher. El aumento de la actividad puede atribuirse al exceso de LPA en el suero. La enfermedad de Gaucher es causada por una acumulación de glucoesfingolípidos en los tejidos corporales y la médula ósea. Los LPA son precursores de los esfingolípidos , por lo que, aunque la lisofosfatidato fosfatasa no es directamente responsable del desequilibrio que conduce a la enfermedad de Gaucher, su actividad puede utilizarse para apoyar el diagnóstico de la enfermedad. Es importante señalar que, si bien se ha encontrado una mayor actividad de la enzima en pacientes con enfermedad de Gaucher, no existe una relación clara entre la enzima y la progresión de la enfermedad. [ 21 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ACP6 interactúa con la quinasa ligada a la integrina . [ 22 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000162836 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000028093 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. ↑ "Entrez Gene: ACP6 fosfatasa ácida 6, lisofosfatídica" .
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