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ADAR

La familia de enzimas adenosina desaminasa específicas de ARN de doble cadena está codificada por los genes de la familia ADAR . [ 5 ] ADAR significa adenosina desaminasa que ac...

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La familia de enzimas adenosina desaminasa específicas de ARN de doble cadena está codificada por los genes de la familia ADAR . [ 5 ] ADAR significa adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN . [ 6 ] [ 7 ] Este artículo se centra en las proteínas ADAR; este artículo detalla la historia evolutiva, la estructura, la función, los mecanismos y la importancia de todas las proteínas dentro de esta familia. [ 5 ]

Las enzimas ADAR se unen al ARN de doble cadena ( dsRNA ) y convierten la adenosina en inosina ( hipoxantina ) por desaminación . [ 8 ] Las proteínas ADAR actúan postranscripcionalmente, cambiando el contenido de nucleótidos del ARN. [ 9 ] La conversión de adenosina a inosina (A a I) en el ARN interrumpe el emparejamiento normal A:U, desestabilizando el ARN. La inosina es estructuralmente similar a la guanina (G), lo que lleva a la unión de inosina a citosina (I:C). [ 10 ] La inosina generalmente imita a la guanosina durante la traducción, pero también puede unirse al uracilo y la adenosina, aunque no es lo preferido.

Los cambios de codones pueden surgir de la edición de ARN, lo que lleva a cambios en las secuencias codificantes de las proteínas y sus funciones. [ 11 ] La mayoría de los sitios de edición se encuentran en regiones no codificantes del ARN, como las regiones no traducidas (UTR), los elementos Alu y los elementos nucleares intercalados largos (LINE). [ 12 ] Los cambios de codones pueden dar lugar a variantes de empalme transcripcional alternativas. ADAR afecta al transcriptoma de maneras independientes de la edición, probablemente interfiriendo con otras proteínas de unión al ARN. [ 9 ]

La desregulación de ADAR se asocia con varias enfermedades. Investigaciones recientes respaldan una relación entre la edición de ARN y trastornos del sistema nervioso como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La edición atípica de ARN vinculada a ADAR también podría correlacionarse con trastornos mentales como la esquizofrenia, la epilepsia y la depresión suicida. [ 13 ]

Descubrimiento

La enzima ADAR y su gen asociado fueron descubiertos accidentalmente en 1987 como resultado de la investigación de Brenda Bass y Harold Weintraub . [ 14 ] Estos investigadores estaban utilizando la inhibición de ARN antisentido para determinar qué genes desempeñan un papel clave en el desarrollo de embriones de Xenopus laevis . Investigaciones previas en ovocitos de Xenopus habían tenido éxito. Sin embargo, cuando Bass y Weintraub aplicaron protocolos idénticos a embriones de Xenopus , no pudieron determinar los genes de desarrollo del embrión. Para comprender por qué el método no tuvo éxito, comenzaron a comparar el ARN bicatenario tanto en ovocitos como en embriones. Esto los llevó a descubrir una actividad regulada por el desarrollo que desnaturaliza los híbridos ARN:ARN en los embriones.

En 1988, Richard Wagner et al. estudiaron más a fondo la actividad que ocurre en embriones de Xenopus . [ 15 ] Determinaron que una proteína era responsable del desenrollamiento del ARN debido a la ausencia de actividad después del tratamiento con proteinasa . Esta proteína es específica para el ARN bicatenario y no requiere ATP . Se hizo evidente que la actividad de esta proteína sobre el ARN bicatenario lo modifica más allá de un punto de rehibridación, pero no lo desnaturaliza por completo. Finalmente, los investigadores determinaron que este desenrollamiento se debe a la desaminación de los residuos de adenosina a inosina . Esta modificación produce un apareamiento de bases incorrecto entre la inosina y la uridina , lo que lleva a la desestabilización y el desenrollamiento del ARN bicatenario.

Evolución y función

Las ADAR son una de las formas más comunes de edición de ARN y tienen actividad tanto selectiva como no selectiva. [ 16 ] ADAR puede modificar y regular la salida del producto génico, ya que la célula interpreta la inosina como guanosina . ADAR puede cambiar la funcionalidad de pequeñas moléculas de ARN. Recientemente, también se ha descubierto que las ADAR regulan el empalme y la biogénesis de circRNA con su capacidad de edición o función de unión al ARN. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Se cree que ADAR evolucionó a partir de ADAT (Adenosina Deaminasa que actúa sobre el ARNt), una proteína crítica presente en todos los eucariotas , al principio del período metazoario mediante la adición de un dominio de unión a ARN bicatenario . Esto probablemente ocurrió en el linaje que conduce a los metazoos corona. Cuando un gen ADAT duplicado se acopló a otro gen que codificaba al menos una unión a ARN bicatenario. La familia de genes ADAR se ha conservado en gran medida a lo largo de la historia de su existencia. Esto, junto con su presencia en la mayoría de los filos modernos , indica que la edición de ARN es esencial para la regulación de genes en organismos metazoos. ADAR no se ha detectado en diversos eucariotas no metazoos, como plantas , hongos y coanoflagelados .

Se sugiere que las ADAR tienen dos funciones: aumentar la diversidad del proteoma induciendo la creación de proteínas no codificadas genómicamente e inocuas, y proteger sitios de traducción cruciales. La creencia convencional es que su función principal es aumentar la diversidad de transcritos y expandir la variación proteica, promoviendo la evolución de las proteínas. [ 5 ]

Formas de las enzimas ADAR

En los mamíferos, existen tres tipos de enzimas ADAR: ADAR (ADAR1), ADARB1 (ADAR2) y ADARB2 (ADAR3). [ 5 ]

ADAR (ADAR1) y ADAR2 (ADARB1)

ADAR1 y ADAR2 se encuentran en diversos tejidos del cuerpo. Estas dos formas de ADAR también son catalíticamente activas, lo que significa que pueden usarse como catalizadores en una reacción. Ambas formas también tienen estructuras de patrones de expresión de proteínas similares y requieren estructuras de ARN de doble cadena como sustrato. [ 11 ]  Sin embargo, difieren en su actividad de edición, ya que tanto ADAR1 como ADAR2 pueden editar el pre-ARNm de GluR-B en el sitio R/G y solo ADAR2 puede alterar el sitio Q/R. [ 20 ] Se ha descubierto que ADAR1 tiene dos isoformas, ADAR1p150 y ADARp110. ADAR1p110 se encuentra típicamente en el núcleo, mientras que ADAR1p150 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma, estando presente principalmente en el citoplasma.

ADAR3 (ADARB2)

ADAR 3 se diferencia de las otras dos formas de ADAR en que solo se encuentra en el tejido cerebral. Además, se considera inactivo en cuanto a su actividad catalítica. [ 11 ] Se ha descubierto que ADAR3 está relacionado con la memoria y el aprendizaje en ratones, lo que demuestra que desempeña un papel crucial en el sistema nervioso. Estudios in vitro también han demostrado que ADAR3 podría participar en la regulación de ADAR uno y dos. [ 21 ]

Actividad catalítica

Reacción bioquímica

Conversión de adenosina a inosina a través de ADAR

Las ADAR catalizan la reacción de desaminación hidrolítica de la adenosina a inosina. [ 8 ] Una molécula de agua activada reacciona con la adenosina en una reacción de sustitución nucleofílica con el grupo amino del carbono 6. Un intermedio hidratado existe durante un breve período de tiempo, luego el grupo amino se libera como un ion amoniaco.

Sitio activo

Sitio activo ADAR1

En humanos, las enzimas ADAR tienen de dos a tres dominios de unión a dsRNA amino-terminales (dsRBD) y un dominio catalítico desaminasa carboxi-terminal. [ 22 ] En el dsRBD hay una configuración α-β-β-β-α conservada. [ 11 ] ADAR1 contiene dos áreas para la unión a Z-DNA conocidas como Zα y Zβ. [ 23 ] [ 24 ] ADAR2 y ADAR3 tienen un dominio de unión a ARN monocatenario (ssRNA) rico en arginina. Se ha resuelto una estructura cristalina de ADAR2. [ 22 ] En el sitio activo de la enzima, hay un residuo de ácido glutámico (E396) que forma un enlace de hidrógeno con una molécula de agua. Una histidina (H394) y dos residuos de cisteína (C451 y C516) se coordinan con un ion zinc . El zinc activa la molécula de agua para la desaminación hidrolítica nucleofílica. Dentro del núcleo catalítico se encuentra un hexafosfato de inositol (IP6), que estabiliza los residuos de arginina y lisina .

Dimerización

Se ha demostrado que ADAR1 y ADAR2 forman homodímeros en mamíferos, mientras que ADAR3 no lo hace. [ 11 ] Estudios anteriores sugirieron que la dimerización podría ser necesaria para la actividad enzimática y podría ocurrir independientemente de la unión al ARN, basándose en experimentos con mutantes de ADAR que no se unían al ARN de doble cadena (dsRNA) pero que aún podían dimerizarse, lo que indicaba que las interacciones proteína-proteína eran suficientes. [ 11 ] [ 25 ] Sin embargo, investigaciones más recientes han aclarado que la dimerización no es estrictamente necesaria para la actividad enzimática de ADAR1. Un estudio reciente demostró que la dimerización de ADAR1 ocurre específicamente a través de su tercer dominio de unión a ARN de doble cadena (dsRBD3), y, lo que es importante, esta dimerización es independiente del ARN. [ 26 ] Esto muestra que ADAR1 puede formar dímeros a través de una interfaz proteína-proteína definida sin involucrar al ARN. Además, la interrupción de la dimerización no anula por completo la actividad de edición de ADAR1, pero afecta la eficiencia de edición de manera diferente según el sitio de edición seleccionado. [ 26 ]

Papel en la enfermedad

Síndrome de Aicardi-Goutières y necrosis/distonía estriatal bilateral

ADAR1 es uno de los múltiples genes que a menudo contribuyen al síndrome de Aicardi-Goutières cuando mutan. [ 27 ] El síndrome de Aicardi-Goutières es una enfermedad inflamatoria genética que afecta principalmente la piel y el cerebro y se caracteriza por altos niveles de IFN-α en el líquido cefalorraquídeo. [ 28 ] La inflamación es causada por la activación incorrecta de genes inducibles por interferón, como los que se activan para combatir las infecciones virales. La mutación y la pérdida de función de ADAR1 impiden la desestabilización del ARN de doble cadena (dsRNA). [ 29 ] Esta acumulación de dsRNA estimula la producción de IFN sin una infección viral, causando una reacción inflamatoria y una respuesta autoinmune. [ 30 ] El fenotipo en los ratones knock-out se rescata mediante la forma p150 de ADAR1 que contiene el dominio Zα que se une específicamente a la conformación bicatenaria levógira que se encuentra en el ADN-Z y el ARN-Z, pero no mediante la isoforma p110 que carece de este dominio. [ 31 ] En humanos, la mutación P193A en el dominio Zα es la causa del síndrome de Aicardi-Goutières [ 27 ] y del fenotipo más grave que se encuentra en la necrosis estriatal bilateral/distonía. [ 32 ] Los hallazgos establecen una función biológica para la conformación levógira del ADN-Z. [ 33 ]

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

En las neuronas motoras, el marcador mejor establecido de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43) . Cuando se produce un fallo en la edición del ARN debido a la disminución de la expresión de TDP-43, las neuronas motoras que carecen de las enzimas ADAR2 expresan canales de Ca2 + desregulados, lo que provoca una permeabilidad anormal . Los ratones con deleción del gen ADAR2 muestran signos de similitud fenotípica con la ELA. Actualmente, los investigadores están desarrollando una terapia dirigida molecularmente para normalizar la expresión de ADAR2. [ 34 ]

Cáncer

La edición de ARN de A a I inducida por ADAR puede provocar mutaciones peligrosas de aminoácidos . La edición de ARNm generalmente produce mutaciones de sentido erróneo que conducen a alteraciones en las regiones inicial y final de la traducción. Sin embargo, pueden ocurrir cambios cruciales de aminoácidos, lo que resulta en un cambio de función de varios procesos celulares. Los cambios de aminoácidos pueden resultar en cambios estructurales de proteínas en las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria. Los investigadores observaron altos niveles de edición oncogénica de A a I en precursores de ARN circular, lo que confirma directamente la relación de ADAR con el cáncer. [ 19 ] Una lista de sitios de edición de ARN relacionados con tumores se puede encontrar aquí . [ 35 ]

carcinoma hepatocelular

Estudios en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) han mostrado tendencias de sobreexpresión de ADAR1 y subexpresión de ADAR2. Los resultados sugieren que la regulación irregular es responsable del patrón de edición de A a I alterado observado en el CHC y que ADAR1 actúa como un oncogén en este contexto, mientras que ADAR2 tiene actividades supresoras de tumores. [ 36 ] El desequilibrio en la expresión de ADAR podría cambiar la frecuencia de las transiciones de A a I en la región codificante de proteínas de los genes, lo que resulta en proteínas mutadas que impulsan la enfermedad. La desregulación de ADAR1 y ADAR2 podría utilizarse como un posible marcador pronóstico.

Melanoma

Estudios han indicado que la pérdida de ADAR1 contribuye al crecimiento y metástasis del melanoma. Las enzimas ADAR pueden actuar sobre el microARN y afectar su biogénesis, estabilidad y/o su diana de unión. [ 37 ] ADAR1 puede ser regulada negativamente por la proteína de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB), lo que limita su capacidad para actuar sobre el miRNA. [ 38 ] Un ejemplo de ello es miR-455-5p, que es editado por ADAR1. Cuando ADAR es regulada negativamente por CREB, el miR-455-5p no editado regula negativamente una proteína supresora de tumores llamada CPEB1, lo que contribuye a la progresión del melanoma en un modelo in vivo.

Discromatosis simétrica hereditaria (DSH1)

Una mutación Gly1007Arg en ADAR1, así como otras versiones truncadas, se han implicado como causa en algunos casos de DSH1. [ 39 ] Esta es una enfermedad caracterizada por hiperpigmentación en las manos y los pies y puede ocurrir en familias japonesas y chinas.

VIH

Se ha demostrado que los niveles de expresión de la proteína ADAR1 se elevan durante la infección por VIH y se ha sugerido que es responsable de las mutaciones de A a G en el genoma del VIH, lo que inhibe la replicación. [ 40 ] La mutación en el genoma del VIH por ADAR1 podría, en algunos casos, conducir a mutaciones virales beneficiosas que podrían contribuir a la resistencia a los fármacos.

[ 38 ]

Actividad viral

Antivírico

ADAR1 es una proteína inducible por interferón ( IFN ) (liberada por una célula en respuesta a un patógeno o virus), capaz de participar en la vía inmunitaria celular. La evidencia muestra la eliminación del replicón del VHC , el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV ) y el poliomavirus . [ 41 ] [ 42 ]

Proviral

ADAR1 es proviral en otras circunstancias. La edición de A a I de ADAR1 se ha encontrado en muchos virus, incluidos el virus del sarampión, [ 43 ] [ 42 ] [ 44 ] el virus de la influenza, [ 45 ] el virus de la coriomeningitis linfocítica, [ 46 ] el poliomavirus, [ 47 ] el virus de la hepatitis delta, [ 48 ] y el virus de la hepatitis C. [ 49 ] Aunque se ha visto ADAR1 en otros virus, solo se ha estudiado extensamente en unos pocos. La investigación sobre el virus del sarampión muestra que ADAR1 mejora la replicación viral a través de dos mecanismos diferentes: edición de ARN e inhibición de la proteína quinasa activada por dsRNA ( PKR ). [ 41 ] [ 42 ] Específicamente, se cree que los virus usan ADAR1 como un factor de replicación positivo al suprimir selectivamente las vías dependientes de dsRNA y antivirales. [ 50 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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