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AIFM1

El factor inductor de apoptosis 1 mitocondrial es una proteína que en humanos está codificada por el gen AIFM1 en el cromosoma X. [ 5 ] [ 6 ] Esta proteína se localiza en las mi...

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El factor inductor de apoptosis 1 mitocondrial es una proteína que en humanos está codificada por el gen AIFM1 en el cromosoma X. [ 5 ] [ 6 ] Esta proteína se localiza en las mitocondrias , así como en el núcleo , donde lleva a cabo la fragmentación nuclear como parte de la apoptosis independiente de caspasas . [ 7 ]

Estructura

AIFM1 se expresa como una proteína precursora de 613 residuos que contiene una secuencia de direccionamiento mitocondrial (MTS) en su extremo N-terminal y dos secuencias de direccionamiento nuclear (NLS). Una vez importada a las mitocondrias, los primeros 54 residuos del extremo N-terminal se escinden para producir la proteína madura, que se inserta en la membrana mitocondrial interna . La proteína madura incorpora el cofactor FAD y se pliega en tres dominios estructurales: el dominio de unión a FAD, el dominio de unión a NAD y el extremo C-terminal . Mientras que el extremo C-terminal es responsable de la actividad proapoptótica de AIFM1, los dominios de unión a FAD y NAD comparten la topología clásica de Rossmann con otras flavoproteínas y la actividad reductasa dependiente de NAD(P)H. [ 7 ]

Se han identificado tres transcripciones alternativas que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 6 ] Dos isoformas de ARNm con empalme alternativo corresponden a la inclusión/exclusión de los dominios C-terminal y reductasa. [ 7 ] Se ha identificado un pseudogén que se cree relacionado con este gen en el cromosoma 10. [ 6 ]

Función

Este gen codifica una flavoproteína esencial para el desensamblaje nuclear en células apoptóticas que se encuentra en el espacio intermembrana mitocondrial en células sanas. La inducción de la apoptosis produce la escisión de esta proteína en el residuo 102 por calpaínas y/o catepsinas en una forma soluble y proapoptótica que se transloca al núcleo, donde afecta la condensación y fragmentación cromosómica. [ 6 ] [ 7 ] Además, este producto génico induce a las mitocondrias a liberar las proteínas apoptóticas citocromo c y caspasa-9. [ 6 ] AIFM1 también contribuye a la actividad reductasa en el metabolismo redox . [ 7 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen AIFM1 se correlacionan con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (síndrome de Cowchock) . [ 7 ] [ 8 ] A nivel celular, las mutaciones de AIFM1 provocan deficiencias en la fosforilación oxidativa , lo que conduce a una encefalomiopatía mitocondrial grave. [ 6 ] Las manifestaciones clínicas de esta mutación se caracterizan por atrofia muscular , neuropatía, ataxia , regresión psicomotora, pérdida auditiva y convulsiones. [ 9 ]

Interacciones

Se ha demostrado que AIFM1 interactúa con HSPA1A . [ 10 ] [ 11 ]

Evolución

El análisis filogenético indica que la divergencia de las secuencias de AIFM1 y otras AIF humanas (AIFM2a y AIFM3) ocurrió antes de la divergencia de los eucariotas. Esta conclusión está respaldada por la arquitectura de dominios de estas proteínas. Tanto las proteínas AIFM1 eucariotas como las eubacterianas contienen el dominio adicional AIF_C. [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000156709 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000036932 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ Susin SA, Lorenzo HK, Zamzami N, Marzo I, Snow BE, Brothers GM, Mangion J, Jacotot E, Costantini P, Loeffler M, Larochette N, Goodlett DR, Aebersold R, Siderovski DP, Penninger JM, Kroemer G (febrero de 1999). "Caracterización molecular del factor inductor de apoptosis mitocondrial". Naturaleza . 397 (6718): 441– 6. Bibcode : 1999Natur.397..441S . doi : 10.1038/17135 . PMID 9989411 . S2CID 204991081 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 "Entrez Gene: AIFM1 factor inductor de apoptosis, asociado a la mitocondria, 1" .
  7. 1 2 3 4 5 6 Ferreira P, Villanueva R, Martínez-Júlvez M, Herguedas B, Marcuello C, Fernandez-Silva P, Cabon L, Hermoso JA, Lostao A, Susin SA, Medina M (julio de 2014). "Conocimientos estructurales sobre la transición monómero-dímero mediada por coenzima del factor inductor de apoptosis proapoptótica". Bioquímica . 53 (25): 4204– 15. doi : 10.1021/bi500343r . PMID 24914854 . 
  8. ↑ Rinaldi C, Grunseich C, Sevrioukova IF, Schindler A, Horkayne-Szakaly I, Lamperti C, Landouré G, Kennerson ML, Burnett BG, Bönnemann C, Biesecker LG, Ghezzi D, Zeviani M, Fischbeck KH (diciembre de 2012). " El síndrome de Cowchock está asociado con una mutación en el factor inductor de apoptosis" . American Journal of Human Genetics . 91 (6): 1095–102 . doi : 10.1016/j.ajhg.2012.10.008 . PMC 3516602. PMID 23217327 .  
  9. ↑ Kettwig M, Schubach M, Zimmermann FA, Klinge L, Mayr JA, Biskup S, Sperl W, Gärtner J, Huppke P (marzo de 2015). "De la ventriculomegalia a la atrofia muscular grave: expansión del espectro clínico relacionado con mutaciones en AIFM1". Mitochondrion . 21 : 12–8 . doi : 10.1016/j.mito.2015.01.001 . PMID 25583628 . 
  10. ↑ Ruchalski K, Mao H, Singh SK, Wang Y, Mosser DD, Li F, Schwartz JH, Borkan SC (diciembre de 2003). "HSP72 inhibe la liberación del factor inductor de apoptosis en células epiteliales renales con deficiencia de ATP". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 285 (6): C1483–93. doi : 10.1152/ajpcell.00049.2003 . PMID 12930708 . 
  11. ↑ Ravagnan L, Gurbuxani S, Susin SA, Maisse C, Daugas E, Zamzami N, Mak T, Jäättelä M, Penninger JM, Garrido C, Kroemer G (septiembre de 2001). "La proteína de choque térmico 70 antagoniza el factor inductor de apoptosis". Nature Cell Biology . 3 (9): 839– 43. doi : 10.1038/ncb0901-839 . PMID 11533664. S2CID 21164493 .  
  12. ^ Klim J, Gładki A, Kucharczyk R, Zielenkiewicz U, Kaczanowski S (mayo de 2018). "Reconstrucción del estado ancestral de la maquinaria de apoptosis en el ancestro común de los eucariotas" . G3 . 8 (6): 2121–2134.doi : 10.1534 / g3.118.200295 . PMC 5982838 . PMID 29703784 .  

Lecturas adicionales

  • Daugas E, Nochy D, Ravagnan L, Loeffler M, Susin SA, Zamzami N, Kroemer G (julio de 2000). "Factor inductor de apoptosis (AIF): una oxidorreductasa mitocondrial ubicua involucrada en la apoptosis". FEBS Letters . 476 (3): 118– 23. Bibcode : 2000FEBSL.476..118D . doi : 10.1016/S0014-5793(00)01731-2 . PMID 10913597 . S2CID 2156881 .  
  • Ferri KF, Jacotot E, Blanco J, Esté JA, Kroemer G (2001). "Control mitocondrial de la muerte celular inducida por proteínas codificadas por el VIH-1". Annals of the New York Academy of Sciences . 926 : 149–64 . doi : 10.1111/j.1749-6632.2000.tb05609.x . PMID 11193032. S2CID 21997163 .  
  • Candé C, Cohen I, Daugas E, Ravagnan L, Larochette N, Zamzami N, Kroemer G (2002). "Factor inductor de apoptosis (AIF): un nuevo efector de muerte independiente de caspasa liberado de las mitocondrias". Bioquimia . 84 ( 2– 3): 215– 22. doi : 10.1016/S0300-9084(02)01374-3 . PMID 12022952 . 
  • Castedo M, Perfettini JL, Andreau K, Roumier T, Piacentini M, Kroemer G (diciembre de 2003). "Apoptosis mitocondrial inducida por la envoltura del VIH-1". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1010 (1): 19– 28. Bibcode : 2003NYASA1010...19C . doi : 10.1196/annals.1299.004 . PMID 15033690. S2CID 37073602 .  
  • Moon HS, Yang JS (febrero de 2006). "Función de Vpr del VIH como regulador de la apoptosis y efector en células vecinas" . Molecules and Cells . 21 (1): 7– 20. doi : 10.1016/s1016-8478(23)12897-4 . PMID 16511342 . 
  • Glass L (octubre de 1975). "Clasificación de redes biológicas por su dinámica cualitativa". Journal of Theoretical Biology . 54 (1): 85– 107. Bibcode : 1975JThBi..54...85G . doi : 10.1016/S0022-5193(75)80056-7 . PMID 1202295 . 
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  • Ravagnan L, Gurbuxani S, Susin SA, Maisse C, Daugas E, Zamzami N, Mak T, Jäättelä M, Penninger JM, Garrido C, Kroemer G (septiembre de 2001). "La proteína de choque térmico 70 antagoniza el factor inductor de apoptosis". Nature Cell Biology . 3 (9): 839– 43. doi : 10.1038/ncb0901-839 . PMID 11533664. S2CID 21164493 .  
  • Ye H, Cande C, Stephanou NC, Jiang S, Gurbuxani S, Larochette N, Daugas E, Garrido C, Kroemer G, Wu H (septiembre de 2002). "La unión al ADN es necesaria para la acción apoptogénica del factor inductor de apoptosis". Biología estructural de la naturaleza . 9 (9): 680– 4. doi : 10.1038/nsb836 . PMID 12198487 . S2CID 7819466 .  
  • Roumier T, Vieira HL, Castedo M, Ferri KF, Boya P, Andreau K, Druillennec S, Joza N, Penninger JM, Roques B, Kroemer G (noviembre de 2002). "La fracción C-terminal de VIH-1 Vpr induce la muerte celular a través de una vía mitocondrial independiente de caspasa" . Muerte y diferenciación celular . 9 (11): 1212– 9. doi : 10.1038/sj.cdd.4401089 . PMID 12404120 . 
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