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AKR1B1

La familia de la aldo-ceto reductasa 1, miembro B1 ( AKR1B1 ) es un gen humano que codifica la enzima aldosa reductasa . [ 5 ] [ 6 ] Es una enzima dependiente del fosfato de nic...

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La familia de la aldo-ceto reductasa 1, miembro B1 ( AKR1B1 ) es un gen humano que codifica la enzima aldosa reductasa . [ 5 ] [ 6 ] Es una enzima dependiente del fosfato de nicotinamida-adenina dinucleótido reducido ( NADPH ) que cataliza la reducción de varios aldehídos y cetonas al alcohol correspondiente . La participación de AKR1B1 en enfermedades de estrés oxidativo , transducción de señales celulares y procesos de proliferación celular le confiere potencial como diana terapéutica.

Estructura

Gene

El gen AKR1B1 se localiza en la región cromosómica 7q33 y consta de 10 exones . Existen algunos pseudogenes putativos para este gen, y uno de ellos ha sido confirmado y mapeado en el cromosoma 3. [ 6 ]

Proteína

AKR1B1 consta de 316 residuos de aminoácidos y pesa 35853Da. No posee el plegamiento de unión a dinucleótidos tradicional . Su forma de unión al NADPH difiere de la de otras enzimas dependientes del dinucleótido de adenina . El bolsillo del sitio activo de la aldosa reductasa humana es relativamente hidrofóbico, revestido por siete residuos aromáticos y otros cuatro no polares. [ 7 ]

Función

La AR pertenece a la superfamilia de la aldehído-ceto reductasa , con una amplia expresión en órganos humanos como el riñón, el cristalino , la retina , los nervios, el corazón, la placenta, el cerebro, el músculo esquelético, los testículos, los vasos sanguíneos, los pulmones y el hígado. [ 8 ] Es una enzima dependiente del fosfato de nicotinamida-adenina dinucleótido reducido (NADPH) que cataliza la reducción de diversos aldehídos y cetonas al alcohol correspondiente. También participa en el metabolismo de la glucosa y la osmorregulación, y desempeña un papel protector contra los aldehídos tóxicos derivados de la peroxidación lipídica y la esteroidogénesis . [ 9 ]

Importancia clínica

En condiciones diabéticas, la AR convierte la glucosa en sorbitol, que luego se convierte en fructosa. 20466987 Se ha descubierto que desempeña un papel importante en muchas complicaciones de la diabetes, como la retinopatía y la renopatía diabéticas. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] También está involucrada en muchas enfermedades de estrés oxidativo, transducción de señales celulares y procesos de proliferación celular, incluyendo trastornos cardiovasculares, sepsis y cáncer . [ 13 ]

Se ha informado que la acción de AR contribuye a la activación de la microglía retiniana , lo que sugiere que la inhibición de AR podría tener importancia terapéutica para reducir la inflamación asociada con la activación de RMG. [ 14 ] La adaptación de los inhibidores de AR también podría prevenir las complicaciones de la sepsis, prevenir la angiogénesis , mejorar la neuropatía autonómica cardiovascular diabética leve o asintomática y podría ser una estrategia prometedora para el tratamiento de la endotoxemia y otras enfermedades inflamatorias inducidas por ROS. [ 12 ]

Interacciones

Se ha descubierto que AKR1B1 interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000085662 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000001642 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Graham A, Heath P, Morten JE, Markham AF (marzo de 1991). "El gen de la aldosa reductasa humana se localiza en la región cromosómica 7q35". Human Genetics . 86 (5): 509–14 . doi : 10.1007/BF00194644 . PMID 1901827. S2CID 34446965 .  
  6. 1 2 "Gen Entrez: AKR1B1 familia 1 de aldo-ceto reductasas, miembro B1 (aldosa reductasa)" .
  7. ↑ Lee H (agosto de 1998). "La estructura y función de las xilosa (aldosa) reductasas de levadura". Yeast . 14 (11): 977– 84. doi : 10.1002/(sici)1097-0061(199808)14:11 < 977::aid - yea302 > 3.0.co ; 2-j . PMID 9730277. S2CID 39792612 .  
  8. ↑ O'connor T, Ireland LS, Harrison DJ, Hayes JD (octubre de 1999). "Existen diferencias importantes en la función y la expresión tisular específica de la aldehído reductasa de aflatoxina B1 humana y los principales miembros de la familia de la aldo-ceto reductasa AKR1 humana" . The Biochemical Journal . 343 Pt 2 (2): 487– 504. doi : 10.1042/bj3430487 . PMC 1220579. PMID 10510318 .  
  9. ↑ Lefrançois-Martinez AM, Bertherat J, Val P, Tournaire C, Gallo-Payet N, Hyndman D, Veyssière G, Bertagna X, Jean C, Martinez A (junio de 2004). "La expresión disminuida de la aldosa reductasa regulada por monofosfato de adenosina cíclico (AKR1B1) se asocia con malignidad en tumores adrenocorticales esporádicos humanos" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 89 (6): 3010–9 . doi : 10.1210/jc.2003-031830 . PMID 15181092 . 
  10. ↑ Park J, Kim H, Park SY, Lim SW, Kim YS, Lee DH, Roh GS, Kim HJ, Kang SS, Cho GJ, Jeong BY, Kwon HM, Choi WS (mayo de 2014). "La proteína de unión al potenciador sensible a la tonicidad regula la expresión de la aldosa reductasa y la proteína quinasa C δ en un modelo de ratón de retinopatía diabética". Experimental Eye Research . 122 : 13–9 . doi : 10.1016/j.exer.2014.03.001 . PMID 24631337 . 
  11. ↑ Zhou M, Zhang P, Xu X, Sun X (abril de 2015). "La relación entre el polimorfismo C106T de la aldosa reductasa y la retinopatía diabética: un metaanálisis actualizado" . Investigative Ophthalmology & Visual Science . 56 (4): 2279–89 . doi : 10.1167/iovs.14-16279 . PMID 25722213 . 
  12. 1 2 3 4 5 Grewal AS, Bhardwaj S, Pandita D, Lather V, Sekhon BS (2016-01-01). "Actualizaciones sobre los inhibidores de la aldosa reductasa para el manejo de las complicaciones diabéticas y las enfermedades no diabéticas". Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 16 (2): 120– 62. doi : 10.2174/1389557515666150909143737 . PMID 26349493 . 
  13. ↑ Maccari R, Ottanà R (marzo de 2015). "Dirigiendo la aldosa reductasa para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes y las enfermedades inflamatorias: nuevas perspectivas y direcciones futuras". Journal of Medicinal Chemistry . 58 (5): 2047– 67. doi : 10.1021/jm500907a . PMID 25375908 . 
  14. ↑ Chang KC, Ponder J, Labarbera DV, Petrash JM (mayo de 2014). "La inhibición de la aldosa reductasa previene las respuestas inflamatorias inducidas por endotoxinas en la microglía retiniana" . Investigative Ophthalmology & Visual Science . 55 (5): 2853–61 . doi : 10.1167/iovs.13-13487 . PMC 4010364. PMID 24677107 .  
  15. ↑ Fatmawati S, Ersam T, Yu H, Zhang C, Jin F, Shimizu K (septiembre de 2014). "20(S)-Ginsenósido Rh2 como inhibidor de la aldosa reductasa del Panax ginseng". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (18): 4407–9 . doi : 10.1016/j.bmcl.2014.08.009 . PMID 25152999 . 
  16. ↑ Gupta S, Singh N, Jaggi AS (marzo de 2014). "Alcaloides como inhibidores de la aldosa reductasa, con especial referencia a la berberina". Journal of Alternative and Complementary Medicine . 20 (3): 195– 205. doi : 10.1089/acm.2013.0088 . PMID 24236461 . 

Lecturas adicionales

  • Borhani DW, Harter TM, Petrash JM (diciembre de 1992). "La estructura cristalina del complejo binario aldosa reductasa-NADPH". The Journal of Biological Chemistry . 267 (34): 24841–7 . doi : 10.2210/pdb1abn/pdb . PMID 1447221 . 
  • Wilson DK, Bohren KM, Gabbay KH, Quiocho FA (julio de 1992). "Un sitio de sustrato de azúcar improbable en la estructura de 1,65 Å de la holoenzima aldosa reductasa humana implicada en complicaciones diabéticas". Science . 257 (5066): 81–4 . doi : 10.1126/science.1621098 . PMID 1621098 . 
  • Graham A, Heath P, Morten JE, Markham AF (marzo de 1991). "El gen de la aldosa reductasa humana se localiza en la región cromosómica 7q35". Human Genetics . 86 (5): 509–14 . doi : 10.1007/BF00194644 . PMID 1901827. S2CID 34446965 .  
  • Graham A, Brown L, Hedge PJ, Gammack AJ, Markham AF (abril de 1991). "Estructura del gen de la aldosa reductasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 266 (11): 6872–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)89582-9 . PMID 1901857 . 
  • Grundmann U, Bohn H, Obermeier R, Amann E (abril de 1990). "Clonación y expresión procariótica de una aldosa reductasa placentaria humana biológicamente activa". DNA and Cell Biology . 9 (3): 149– 57. doi : 10.1089/dna.1990.9.149 . PMID 2111143 . 
  • Nishimura C, Matsuura Y, Kokai Y, Akera T, Carper D, Morjana N, Lyons C, Flynn TG (junio de 1990). "Clonación y expresión de la aldosa reductasa humana" . The Journal of Biological Chemistry . 265 (17): 9788–92 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)38740-X . PMID 2112546 . 
  • Morjana NA, Lyons C, Flynn TG (febrero de 1989). "Aldosa reductasa del músculo psoas humano. Marcaje por afinidad de una lisina del sitio activo mediante piridoxal 5'-fosfato y piridoxal 5'-difosfo-5'-adenosina" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (5): 2912–9 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)81699-X . PMID 2492527 . 
  • Bohren KM, Bullock B, Wermuth B, Gabbay KH (junio de 1989). "La superfamilia de la aldo-ceto reductasa. ADNc y secuencias de aminoácidos deducidas de las aldehído y aldosa reductasas humanas" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (16): 9547– 51. doi : 10.1016/S0021-9258(18)60566-6 . PMID 2498333 . 
  • Chung S, LaMendola J (septiembre de 1989). "Clonación y determinación de la secuencia del gen de la aldosa reductasa placentaria humana" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (25): 14775– 7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)63766-4 . PMID 2504709 . 
  • Graham A, Hedge PJ, Powell SJ, Riley J, Brown L, Gammack A, Carey F, Markham AF (octubre de 1989). "Secuencia de nucleótidos del ADNc para la aldosa reductasa humana" . Nucleic Acids Research . 17 (20): 8368. doi : 10.1093 / nar/17.20.8368 . PMC 334974. PMID 2510130 .  
  • Akagi Y, Kador PF, Kuwabara T, Kinoshita JH (noviembre de 1983). "Localización de la aldosa reductasa en células murales de la retina humana". Investigative Ophthalmology & Visual Science . 24 (11): 1516– 9. PMID 6417042 . 
  • Ko BC, Lam KS, Wat NM, Chung SS (julio de 1995). "Un marcador polimórfico de repetición de dinucleótidos (AC)n en el extremo 5' del gen de la aldosa reductasa se asocia con retinopatía diabética de inicio temprano en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente". Diabetes . 44 (7): 727–32 . doi : 10.2337/diabetes.44.7.727 . PMID 7789640 . 
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  • Robinson B, Hunsaker LA, Stangebye LA, Vander Jagt DL (diciembre de 1993). "Aldosa y aldehído reductasas de la corteza y médula del riñón humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1203 (2): 260–6.doi : 10.1016 / 0167-4838(93 ) 90092-6 . PMID 8268209 . 
  • Jaquinod M, Potier N, Klarskov K, Reymann JM, Sorokine O, Kieffer S, Barth P, Andriantomanga V, Biellmann JF, Van Dorsselaer A (diciembre de 1993). "Secuencia de la aldosa reductasa del cristalino de cerdo y espectrometría de masas por electrospray de complejos no covalentes y covalentes" . European Journal of Biochemistry . 218 (3): 893–903 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18445.x . PMID 8281941 . 
  • Liu SQ, Bhatnagar A, Ansari NH, Srivastava SK (agosto de 1993). "Identificación del residuo de cisteína reactivo en la aldosa reductasa de placenta humana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura de proteínas y enzimología molecular . 1164 (3): 268– 72. doi : 10.1016/0167-4838(93)90258-S . PMID 8343525 . 
  • Nishimura C, Furue M, Ito T, Omori Y, Tanimoto T (julio de 1993). "Determinación cuantitativa de la aldosa reductasa humana mediante ensayo inmunoenzimático. Inmunoensayo de la aldosa reductasa humana". Farmacología bioquímica . 46 (1): 21– 8. doi : 10.1016/0006-2952(93)90343-U . PMID 8347133 . 
  • Sato S, Lin LR, Reddy VN, Kador PF (agosto de 1993). "Aldosa reductasa en células epiteliales del pigmento retiniano humano". Experimental Eye Research . 57 (2): 235– 41. doi : 10.1006/exer.1993.1119 . PMID 8405190 . 
  • Ferraretto A, Negri A, Giuliani A, De Grada L, Fuhrman Conti AM, Ronchi S (febrero de 1993). "La aldosa reductasa participa en la adaptación a largo plazo de las células EUE al estrés hiperosmótico". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1175 (3): 283–8.doi : 10.1016 / 0167-4889(93 ) 90218-E . PMID 8435445 .