Deshidratasa del ácido delta-aminolevulínico

La aminolevulinato deshidratasa ( porfobilinógeno sintasa , o ALA deshidratasa , o aminolevulinato deshidratasa ) es una enzima ( EC 4.2.1.24 ) que en humanos está codificada por el gen ALAD . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa , o aminolevulinato deshidratasa ) sintetiza porfobilinógeno mediante la condensación asimétrica de dos moléculas de ácido aminolevulínico . Todos los tetrapirroles naturales , incluidos los hemo , las clorofilas y la vitamina B ₁₂ , comparten el porfobilinógeno como precursor común. La porfobilinógeno sintasa es el prototipo de la morfeína . ^{[ 7 ]}

Cataliza la siguiente reacción, el segundo paso de la biosíntesis de porfirinas : ^{[ 8 ]}

2

 

ácido aminolevulínico

 

2 H ₂ O

 

 

 

porfobilinógeno

Dos moléculas de ácido aminolevulínico se condensan para formar porfobilinógeno (un precursor del hemo , los citocromos y otras hemoproteínas). Esta reacción es el primer paso común en la biosíntesis de todos los tetrapirroles biológicos. En los seres humanos, el zinc es esencial para la actividad enzimática. ^{[ 9 ]}

La base estructural de la regulación alostérica de la porfobilinógeno sintasa (PBGS) es la modulación de un equilibrio de estructura cuaternaria entre octámero y hexámero (a través de dímeros), que se representa esquemáticamente como 6mer* ↔ 2mer* ↔ 2mer ↔ 8mer. El * representa una reorientación entre dos dominios de cada subunidad que ocurre en el estado disociado porque está estéricamente prohibida en los multímeros más grandes. ^{[ 7 ]}

La PBGS está codificada por un único gen y cada multímero de PBGS se compone de múltiples copias de la misma proteína. Cada subunidad de PBGS consta de un dominio de barril αβ de aproximadamente 300 residuos , que alberga el sitio activo de la enzima en su centro, y un dominio de brazo N-terminal de más de 25 residuos. La regulación alostérica de la PBGS puede describirse en términos de la orientación del dominio de barril αβ con respecto al dominio de brazo N-terminal.

Cada brazo N -terminal presenta hasta dos interacciones con otras subunidades en un multímero de PBGS. Una de estas interacciones contribuye a estabilizar una conformación "cerrada" de la tapa del sitio activo. La otra interacción restringe el acceso del solvente desde el otro extremo del barril αβ.

En el estado multimérico inactivo, el dominio del brazo N-terminal no participa en la interacción estabilizadora de la tapa, y en la estructura cristalina del ensamblaje inactivo, la tapa del sitio activo está desordenada.

Como enzima casi universal con un sitio activo altamente conservado, la PBGS no sería un objetivo principal para el desarrollo de antimicrobianos y/o herbicidas . Por el contrario, los sitios alostéricos pueden ser mucho más variables filogenéticamente que los sitios activos, lo que ofrece más oportunidades para el desarrollo de fármacos. ^{[ 7 ]}

La variación filogenética en la alostería de PBGS lleva a plantear el debate sobre la regulación alostérica de PBGS en términos de factores intrínsecos y extrínsecos.

Saturnismo

La actividad enzimática de ALAD se inhibe por el plomo , comenzando en niveles de plomo en sangre que antes se consideraban seguros (<10 μg/dL) y continuando con una correlación negativa en el rango de 5 a 95 μg/dL. ^{[ 12 ]} La inhibición de ALAD por el plomo conduce a anemia principalmente porque inhibe la síntesis de hemo y acorta la vida útil de los glóbulos rojos circulantes , pero también porque estimula la producción excesiva de la hormona eritropoyetina , lo que lleva a una maduración inadecuada de los glóbulos rojos a partir de sus progenitores. Un defecto en el gen estructural de ALAD puede causar una mayor sensibilidad a la intoxicación por plomo y porfiria hepática aguda . Se han identificado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas. ^{[ 13 ]}

La deficiencia de porfobilinógeno sintasa suele ser adquirida (en lugar de hereditaria) y puede ser causada por intoxicación por metales pesados , especialmente por plomo , ya que la enzima es muy susceptible a la inhibición por metales pesados. ^{[ 14 ]}

La insuficiencia hereditaria de la porfobilinógeno sintasa se denomina porfiria por deficiencia de porfobilinógeno sintasa (o ALA deshidratasa) . Es una causa extremadamente rara de porfiria , ^{[ 15 ]} con menos de 10 casos reportados. ^{[ 16 ]} Todas las variantes proteicas asociadas a la enfermedad favorecen la formación de hexámeros en relación con la enzima humana de tipo silvestre. ^{[ 15 ]}

El modelo de alostería de morfeína ejemplificado por PBGS añade una capa adicional de comprensión a los posibles mecanismos de regulación de la función proteica y complementa el creciente enfoque que la comunidad científica de proteínas está poniendo en la dinámica de la estructura proteica. ^{[ 7 ]}

Este modelo ilustra cómo la dinámica de fenómenos como las conformaciones proteicas alternativas, los estados oligoméricos alternativos y las interacciones proteína-proteína transitorias pueden aprovecharse para la regulación alostérica de la actividad catalítica.

• Localización del genoma humano ALAD y página con detalles del gen ALAD en el navegador genómico de UCSC .
• delta-ácido aminolevulínico deshidratasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• http://www.omim.org/entry/125270?search=pbgs&highlight=pbgs