Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Familia de la aldehído deshidrogenasa 3, miembro A1

La aldehído deshidrogenasa dimérica con preferencia por NADP es una enzima que en humanos está codificada por el gen ALDH3A1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Las aldehído deshidrogenasas oxi...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La aldehído deshidrogenasa dimérica con preferencia por NADP es una enzima que en humanos está codificada por el gen ALDH3A1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Las aldehído deshidrogenasas oxidan diversos aldehídos a los ácidos correspondientes. Participan en la desintoxicación del acetaldehído derivado del alcohol y en el metabolismo de corticosteroides , aminas biogénicas, neurotransmisores y peroxidación lipídica. La enzima codificada por este gen forma un homodímero citoplasmático que oxida preferentemente sustratos de aldehídos aromáticos. El gen se localiza en la región del síndrome de Smith-Magenis en el cromosoma 17. [ 7 ]

La expresión de ALDH3A1 es notablemente alta en la córnea de las especies de mamíferos, abarcando del 5 al 50% del contenido de proteína soluble, pero está casi ausente en la córnea de otros vertebrados. [ 8 ]

Estructura y mecanismo

ALDH3A1 unido a NAD+

ALDH3A1 es un homodímero compuesto por hélices alfa (43,8 %), láminas beta (4,2 %), giros de bucle p (28,2 %) y estructuras aleatorias (23,8 %). [ 9 ] El residuo catalítico –Cys244– se encuentra en un sitio activo que contiene un pliegue de Rossmann que se une al cofactor de la enzima, NAD(P)+. [ 10 ]

El mecanismo catalítico de ALDH3A1 refleja el de otras enzimas de la familia de la aldehído deshidrogenasa. El átomo de azufre de Cys244 ataca el carbonilo del sustrato aldehído en un ataque nucleofílico que libera un ion hidruro. El ion hidruro es aceptado por el NAD(P)+ unido al pliegue de Rossmann. Interacciones únicas entre el cofactor y el pliegue de Rossmann facilitan una isomerización de la enzima que libera el cofactor manteniendo la integridad del sitio activo. [ 11 ] Una molécula de agua entra en el sitio activo y posteriormente es activada por un residuo de glutamato. El agua activada ataca entonces el complejo enzima-sustrato tioéster en una reacción nucleofílica que regenera la enzima libre y libera el ácido carboxílico correspondiente.

Participación en la peroxidación lipídica

Ecuación estequiométrica que representa el metabolismo de un sustrato aldehído por ALDH3A1 utilizando NADP+ como cofactor.

Las excitaciones electrónicas de los grupos funcionales alquenos y aromáticos permiten que ciertos ácidos nucleicos , proteínas , ácidos grasos y moléculas orgánicas absorban la radiación ultravioleta (UV). La exposición moderada a la UV oxida proteínas específicas que eventualmente actúan como agentes de señalización para una variedad de vías metabólicas e inflamatorias. [ 9 ] Por otro lado, la sobreexposición a la UV puede ser perjudicial para el tejido. En presencia de oxígeno molecular, la UV conduce a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que están implicadas en muchas vías de degradación. [ 12 ] En el caso de la peroxidación lipídica , las ROS reaccionan con los ácidos grasos poliinsaturados situados en la bicapa lipídica de la membrana celular para producir radicales lipídicos. Estos radicales lipídicos se propagan, dañando aún más la bicapa lipídica y produciendo hidroperóxidos lipídicos. La eventual degradación de los hidroperóxidos lipídicos libera una amplia variedad de aldehídos que, debido a su estabilidad y capacidad de reaccionar con nucleófilos celulares, [ 12 ] son ​​tanto citotóxicos como genotóxicos . ALDH3A1 desempeña un papel fundamental en el metabolismo de estos aldehídos a sus correspondientes ácidos carboxílicos en la córnea y la saliva de los mamíferos. El 4-hidroxinonenal (4HNE), que ALDH3A1 metaboliza con una Vmax de 27.754 moles de NADPH/min•mg y una Km aparente de 362 micromolar [ 9 ] , es el aldehído más abundante producido en la peroxidación lipídica (LPO) del ácido araquidónico y el ácido linoleico . [ 13 ] [ 14 ] Su estabilidad y sus múltiples sitios de reactividad (doble enlace carbono-carbono, grupo hidroxilo y carbonilo) hacen del 4HNE un potente inhibidor del crecimiento celular , las actividades enzimáticas, el secuestro de calcio y la síntesis de proteínas . También está implicado en el consumo de glutatión y en la alteración de la transducción de señales y la expresión génica . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

Función en la córnea

Estructura que muestra los residuos de aminoácidos que se degradan bajo exposición a la radiación UV. Se muestran el triptófano -81, la cisteína -223, la cisteína -229, el triptófano -234, la metionina -295 y la metionina -366.

ALDH3A1 comprende aproximadamente 10-40% de la proteína soluble en agua en la córnea de los mamíferos . [ 20 ] [ 21 ] La exposición directa a UVR y oxígeno molecular hace que la córnea sea susceptible a ROS y 4HNE. Estudios en los que conejos fueron transfectados con genes que les permiten sobreexpresar ALDH3A1 humana en sus fibroblastos del estroma corneal documentan que la función más crítica de ALDH3A1 es proteger la córnea del estrés oxidativo . En la córnea, ALDH3A1: (1) previene la formación de aductos de proteína 4-HNE que impedirían la función de las proteínas; (2) es más eficaz en metabolizar 4-HNE que otros agentes comparables como el glutatión (GSH); (3) protege las células corneales de la apoptosis inducida por 4-HNE ; (4) reduce el consumo de GSH al aliviar los aductos de 4HNE GSH; (5) y alivia la inhibición de la actividad de la proteasa 20S por parte del 4-HNE . [ 22 ]

Respuesta suicida a la radiación ultravioleta

Sin embargo, solo una fracción de la concentración total de ALDH3A1 en la córnea se utiliza para metabolizar aldehídos . Esta observación ha impulsado múltiples investigaciones sobre el papel de ALDH3A1 más allá del metabolismo de aldehídos. [ 23 ] Aunque el alcance completo de la función de ALDH3A1 aún no se ha establecido firmemente, hay evidencia sólida que sugiere que ALDH3A1 sirve para mantener el equilibrio redox celular, así como la integridad estructural y la transparencia de la córnea. Un estudio aclara que ALDH3A1 no solo protege indirectamente la córnea del estrés oxidativo inducido por UVR mediante la metabolización de aldehídos, sino que también protege el tejido directamente, absorbiendo competitivamente UVR en una "respuesta suicida" [ 8 ] que reduce el daño a otras proteínas de la córnea [ 9 ] De hecho, el 50% de la UVR a la que está expuesta la córnea es absorbida por ADLH3A1. La absorción de UVR por ALDH3A1 oxida varios residuos de aminoácidos clave , lo que conduce a cambios conformacionales que convierten las láminas alfa y beta en bobinas aleatorias. Estos cambios conformacionales finalmente alivian la estructura del dímero. Esta pérdida de estructura secundaria y terciaria conduce a la agregación de la proteína y a la pérdida completa de la actividad enzimática . [ 9 ] El mapeo de péptidos y los experimentos espectroscópicos revelan que la pérdida de actividad no es resultado de la oxidación de Cys244 (que, junto con el sitio activo, permanece intacto durante la fotoexcitación ), sino que se debe a la degradación de otros residuos de aminoácidos clave (en particular metionina y triptófano ). Estos residuos de aminoácidos se degradan bajo estrés oxidativo, lo que conduce a la formación de enlaces cruzados no reducibles que estabilizan los agregados solubles. [ 9 ] El triptófano, por ejemplo, se oxida doblemente para generar ROS como H 2 O 2 , que provocan una mayor oxidación y adición. [ 24 ] Sin embargo, la abundancia de ALDH3A1 en la córnea asegura que esta respuesta suicida no impida el metabolismo de los aldehídos ni conduzca a la formación de agregados insolubles que afectarían la transparencia de la córnea. [ 25 ]

Catarata en el ojo humano

Consecuencias de la deficiencia de ALDH3A1

Estudios de eliminación génica, en los que se eliminaron los genes que codifican ALDH3A1 del genoma de ratones, han aportado mayor claridad sobre su función en la córnea. Se observó que los ratones deficientes en ALDH3A1 presentaban menor actividad del proteasoma, mayores tasas de degradación/oxidación de proteínas y mayores niveles de aductos proteicos de GSH, 4HNE y malondialdehído , factores que contribuyeron al desarrollo de cataratas y opacidades en las regiones subescapulares de la córnea durante el primer mes de vida. [ 23 ] Estas observaciones en ratones deficientes en ALDH3A1 reafirman que su función va más allá del metabolismo enzimático, abarcando funciones en el mantenimiento de la integridad estructural y la transparencia de la córnea.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000108602 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000019102 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Hiraoka LR, Hsu L, Hsieh CL (julio de 1995). "Asignación de ALDH3 al cromosoma humano 17p11.2 y ALDH5 al cromosoma humano 9p13". Genomics . 25 (1): 323–5 . doi : 10.1016/0888-7543(95)80150-K . PMID 7774944 . 
  6. ↑ Hsu LC, Chang WC, Shibuya A, Yoshida A (marzo de 1992). "Clonación genómica y de ADNc de la aldehído deshidrogenasa del estómago humano, estructura primaria y expresión en Escherichia coli" . J Biol Chem . 267 (5): 3030–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)50690-1 . PMID 1737758 . 
  7. 1 2 "Entrez Gene: ALDH3A1 aldehído deshidrogenasa familia 3, miembroA1" . Archivado del original el 11 de mayo de 2009. Recuperado el 24 de diciembre de 2024 .
  8. 1 2 Estey T, Piatigorsky J, Lassen N, Vasiliou V (enero de 2007). "ALDH3A1: una cristalina corneal con diversas funciones". Exp. Eye Res . 84 (1): 3–12 . doi : 10.1016/j.exer.2006.04.010 . PMID 16797007 . 
  9. 1 2 3 4 5 6 Estey T, Chen Y, Carpenter JF, Vasiliou V (2010). "Modificaciones estructurales y funcionales de la cristalina corneal ALDH3A1 por la luz UVB" . PLOS ONE . 5 (12) e15218. Bibcode : 2010PLoSO...515218E . doi : 10.1371/journal.pone.0015218 . PMC 3006428. PMID 21203538 .  
  10. ↑ Liu ZJ, Sun YJ, Rose J, Chung YJ, Hsiao CD, Chang WR, Kuo I, Perozich J, Lindahl R, Hempel J, Wang BC (abril de 1997). "La primera estructura de una aldehído deshidrogenasa revela nuevas interacciones entre NAD y el pliegue de Rossmann". Nat . Struct. Biol . 4 (4): 317– 26. doi : 10.1038/nsb0497-317 . PMID 9095201. S2CID 21436007 .  
  11. ↑ Perez-Miller SJ, Hurley TD (junio de 2003). "La isomerización de la coenzima es fundamental para la catálisis en la aldehído deshidrogenasa". Biochemistry . 42 (23): 7100– 9. doi : 10.1021/bi034182w . PMID 12795606 . 
  12. 1 2 van Kuijk FJ (diciembre de 1991). " Efectos de la luz ultravioleta en el ojo: papel de las gafas protectoras" . Environ. Health Perspect . 96 : 177–84 . doi : 10.1289/ehp.9196177 . PMC 1568237. PMID 1820264 .  
  13. ↑ Benedetti A, Comporti M, Esterbauer H (noviembre de 1980). "Identificación del 4-hidroxinonenal como un producto citotóxico originado por la peroxidación de los lípidos microsomales hepáticos". Biochim. Biophys. Acta . 620 (2): 281– 96. doi : 10.1016/0005-2760(80)90209-x . PMID 6254573 . 
  14. ↑ Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H (1991). "Química y bioquímica del 4-hidroxinonenal, malonaldehído y aldehídos relacionados". Free Radic. Biol. Med . 11 (1): 81– 128. doi : 10.1016/0891-5849(91)90192-6 . PMID 1937131 . 
  15. ↑ Dianzani MU (junio de 1998). "4-Hidroxinonenal y señalización celular". Free Radic. Res . 28 (6): 553– 60. doi : 10.3109/10715769809065811 . PMID 9736307 . 
  16. ^ Parola M, Robino G, Marra F, Pinzani M, Bellomo G, Leonarduzzi G, Chiarugi P, Camandola S, Poli G, Waeg G, Gentilini P, Dianzani MU (diciembre de 1998). "HNE interactúa directamente con las isoformas de JNK en células estrelladas hepáticas humanas" . J.Clin. Invertir . 102 (11): 1942– 50. doi : 10.1172/JCI1413 . PMC 509146 . PMID 9835619 .  
  17. ↑ Leonarduzzi G, Arkan MC, Başağa H, Chiarpotto E, Sevanian A, Poli G (mayo de 2000). "Productos de oxidación de lípidos en la señalización celular". Free Radic. Biol. Med . 28 (9): 1370– 8. doi : 10.1016/s0891-5849(00)00216-1 . PMID 10924856 . 
  18. ^ Kumagai T, Kawamoto Y, Nakamura Y, Hatayama I, Satoh K, Osawa T, Uchida K (julio de 2000). "El 4-hidroxi-2-nonenal, el producto final de la peroxidación lipídica, es un inductor específico de la expresión del gen de la ciclooxigenasa-2". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 273 (2): 437– 41. doi : 10.1006/bbrc.2000.2967 . PMID 10873624 . 
  19. ↑ Feng Z, Hu W, Tang MS (junio de 2004). "El trans-4-hidroxi-2-nonenal inhibe la reparación por escisión de nucleótidos en células humanas: un posible mecanismo para la carcinogénesis inducida por peroxidación lipídica" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (23): 8598–602 . Bibcode : 2004PNAS..101.8598F . doi : 10.1073 / pnas.0402794101 . PMC 423240. PMID 15187227 .  
  20. ↑ Pappa A, Sophos NA, Vasiliou V (enero de 2001). "Expresión corneal y estomacal de aldehído deshidrogenasas: de peces a mamíferos". Chem. Biol. Interact . 130–132 ( 1–3 ): 181–91 . Bibcode : 2001CBI...130..181P . doi : 10.1016/s0009-2797(00)00233-7 . PMID 11306042 . 
  21. ↑ Piatigorsky J (noviembre de 2001). "Enigma de las abundantes proteínas citoplasmáticas solubles en agua de la córnea: la hipótesis del "refractón"" . Cornea . 20 (8): 853– 858. doi : 10.1097/00003226-200111000-00015 . PMID 11685065. S2CID 8234713 .  
  22. ↑ Black W, Chen Y, Matsumoto A, Thompson DC, Lassen N, Pappa A, Vasiliou V (mayo de 2012). " Mecanismos moleculares de la protección celular mediada por ALDH3A1 contra el 4-hidroxi-2-nonenal" . Free Radic. Biol. Med . 52 (9): 1937–44 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.050 . PMC 3457646. PMID 22406320 .  
  23. 1 2 Lassen N, Bateman JB, Estey T, Kuszak JR, Nees DW, Piatigorsky J, Duester G, Day BJ, Huang J, Hines LM, Vasiliou V (agosto de 2007). "Funciones múltiples y aditivas de ALDH3A1 y ALDH1A1: fenotipo de catarata y daño oxidativo ocular en ratones knock-out Aldh3a1(-/-)/Aldh1a1(-/-)" . J. Biol. Chem . 282 (35): 25668–76 . doi : 10.1074/jbc.M702076200 . PMC 2253645. PMID 17567582 .  
  24. ↑ Davies MJ (enero de 2004). "Especies reactivas formadas en proteínas expuestas a oxígeno singlete" . Photochem. Photobiol. Sci . 3 (1): 17– 25. doi : 10.1039/b307576c . PMID 14743273 . 
  25. ↑ Piatigorsky J (abril de 1998). " Compartición de genes en el cristalino y la córnea: hechos e implicaciones" . Prog Retin Eye Res . 17 (2): 145–174 . doi : 10.1016/s1350-9462(97)00004-9 . PMID 9695791. S2CID 8335681. Archivado del original el 20 de septiembre de 2022. Consultado el 24 de diciembre de 2024 .  
  • Localización del genoma humano ALDH3A1 y página de detalles del gen ALDH3A1 en el navegador genómico de UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P30838 (Aldehído deshidrogenasa, dimérica con preferencia por NADP) en el PDBe-KB .

Lecturas adicionales

  • Yoshida A (1993). "Genética molecular de la aldehído deshidrogenasa humana". Farmacogenética . 2 (4): 139– 47. doi : 10.1097/00008571-199208000-00001 . PMID 1306115 . 
  • Vasiliou V, Bairoch A, Tipton KF, Nebert DW (2000). "Genes de la aldehído deshidrogenasa eucariota (ALDH): polimorfismos humanos y nomenclatura recomendada basada en la evolución divergente y el mapeo cromosómico". Farmacogenética . 9 (4): 421– 34. PMID 10780262 . 
  • Eckey R, Timmann R, Hempel J, et  al. (1991). "Caracterización bioquímica, inmunológica y molecular de una aldehído deshidrogenasa de "alta KM"". Enzimología y biología molecular del metabolismo del carbonilo 3. Avances en medicina y biología experimental. Vol.  284. págs. 43–52 . doi : 10.1007/978-1-4684-5901-2_6 . ISBN  978-1-4684-5903-6. PMID 1905102 . 
  • Yin SJ, Vagelopoulos N, Wang SL, Jörnvall H (1991). "Características estructurales de la aldehído deshidrogenasa estomacal distinguen a la aldehído deshidrogenasa dimérica como una enzima 'variable'. Enzimas 'variables' y 'constantes' dentro de las familias de la alcohol y la aldehído deshidrogenasa" . FEBS Lett . 283 (1): 85–8 . doi : 10.1016/0014-5793(91)80559-L . PMID 2037078. S2CID 40581255 .  
  • Santisteban I, Povey S, West LF, et  al. (1986). "Asignación cromosómica, estudios bioquímicos e inmunológicos sobre una aldehído deshidrogenasa humana, ALDH3". Ann. Hum. Genet . 49 (Pt 2): 87– 100. doi : 10.1111 / j.1469-1809.1985.tb01680.x . PMID 4073832. S2CID 40029910 .  
  • Teng YS (1981). "Aldehído deshidrogenasa estomacal: informe de un nuevo locus". Hum. Hered . 31 (2): 74– 7. doi : 10.1159/000153181 . PMID 7228061 . 
  • Dyck LE (1995). "Polimorfismo de una aldehído deshidrogenasa de clase 3 presente en la saliva humana y en las raíces del cabello". Alcohol. Clin. Exp. Res . 19 (2): 420– 6. doi : 10.1111/j.1530-0277.1995.tb01525.x . PMID 7625577 . 
  • Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
  • Hsu LC, Yoshida A (1993). "Human Stomach Aldehyde Dehydrogenase, ALDH3". Enzymology and Molecular Biology of Carbonyl Metabolism 4. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 328. pp. 141–52. doi:10.1007/978-1-4615-2904-0_16. ISBN 978-1-4613-6259-3. PMID 8493892.
  • Rogers GR, Markova NG, De Laurenzi V, et al. (1997). "Genomic organization and expression of the human fatty aldehyde dehydrogenase gene (FALDH)". Genomics. 39 (2): 127–35. doi:10.1006/geno.1996.4501. PMID 9027499.
  • Tsukamoto N, Chang C, Yoshida A (1997). "Mutations associated with Sjögren-Larsson syndrome". Ann. Hum. Genet. 61 (Pt 3): 235–42. doi:10.1046/j.1469-1809.1997.6130235.x. PMID 9250352. S2CID 26756621.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, et al. (1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library". Gene. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
  • Rekha GK, Devaraj VR, Sreerama L, et al. (1998). "Inhibition of human class 3 aldehyde dehydrogenase, and sensitization of tumor cells that express significant amounts of this enzyme to oxazaphosphorines, by chlorpropamide analogues". Biochem. Pharmacol. 55 (4): 465–74. doi:10.1016/S0006-2952(97)00475-9. PMID 9514081.
  • Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, et  al. (2001). "Localización subcelular sistemática de nuevas proteínas identificadas mediante secuenciación de ADNc a gran escala" . EMBO Rep . 1 (3): 287– 92. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732. PMID 11256614 .  
  • Rodriguez-Zavala JS, Weiner H (2002). "Aspectos estructurales de la aldehído deshidrogenasa que influyen en la formación de dímeros-tetrámeros". Biochemistry . 41 (26): 8229– 37. doi : 10.1021/bi012081x . PMID 12081471 . 
  • Yang M, Coles BF, Delongchamp R, et  al. (2003). "Efectos de los polimorfismos genéticos ADH3, CYP2E1 y GSTP1 en su expresión en tejido pulmonar caucásico". Lung Cancer . 38 (1): 15– 21. doi : 10.1016/S0169-5002(02)00150-2 . PMID 12367788 .