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Articulo de referencia

Buprenorfina/samidorfano

Buprenorfina/samidorfán (nombre en clave de desarrollo ALKS-5461 ) es una formulación combinada de buprenorfina y samidorfán que se desarrolló como complemento de los antidepres...

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Buprenorfina/samidorfán (nombre en clave de desarrollo ALKS-5461 ) es una formulación combinada de buprenorfina y samidorfán que se desarrolló como complemento de los antidepresivos en la depresión resistente al tratamiento (DRT). [ 2 ] Es un antagonista del receptor κ-opioide (KOR) y estaba siendo desarrollado por Alkermes .

ALKS-5461 no logró cumplir con sus objetivos de eficacia primarios en dos ensayos de 2016. [ 3 ] Sobre la base de un tercer estudio que sí cumplió con sus objetivos primarios, Alkermes inició una solicitud continua de nuevo fármaco ante la FDA. [ 4 ]

En noviembre de 2018, un panel de la FDA votó en contra de recomendar la aprobación, al considerar que la evidencia era insuficiente. [ 5 ] Por lo tanto, la aprobación del medicamento fue rechazada en 2019, [ 6 ] después de lo cual Alkermes lo eliminó rápidamente de su cartera de I+D. [ 7 ]

Farmacología

Farmacodinámica

ALKS-5461 es una combinación (en proporción 1:1) de: (1) buprenorfina, un agonista parcial débil del receptor μ-opioide (MOR), antagonista /agonista parcial muy débil del receptor κ-opioide (KOR) y, en menor medida, antagonista del receptor δ-opioide (DOR) y agonista parcial débil del receptor de nociceptina (NOP); [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] y (2) samidorfán, un antagonista preferencial del MOR (pero también, en menor medida, agonista parcial débil del KOR y del DOR). [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] La combinación de estos dos fármacos supuestamente da como resultado lo que es funcionalmente un bloqueo de los KOR con una activación insignificante de los MOR. [ 10 ] [ 13 ]

antagonismo del receptor κ-opioide

Se sabe desde la década de 1980 que la buprenorfina se une con alta afinidad y antagoniza el KOR. [ 16 ] [ 17 ]

Mediante la activación del KOR, las dinorfinas , péptidos opioides que son los ligandos endógenos del KOR y que, en muchos sentidos, pueden considerarse figurativamente como inversos funcionales de las endorfinas similares a la morfina , eufóricas e inhibidoras del estrés , [ 18 ] inducen disforia y respuestas similares al estrés tanto en animales como en humanos, [ 19 ] así como efectos psicotomiméticos en humanos, [ 20 ] [ 21 ] y se cree que son esenciales para la mediación de los aspectos disfóricos del estrés. [ 22 ] Además, se cree que las dinorfinas están involucradas de manera crítica en la producción de los cambios en la neuroplasticidad provocados por el estrés crónico que conducen al desarrollo de trastornos depresivos y de ansiedad , aumento del comportamiento de búsqueda de drogas y desregulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) . [ 18 ] [ 22 ] [ 23 ] En apoyo de esto, en ratones knockout que carecen de los genes que codifican el KOR y/o la prodinorfina (el precursor endógeno de las dinorfinas), muchos de los efectos habituales de la exposición al estrés crónico están completamente ausentes, como el aumento de la inmovilidad en la prueba de natación forzada (un ensayo ampliamente utilizado de comportamiento similar a la depresión) y el aumento de la preferencia de lugar condicionada por la cocaína (una medida de las propiedades gratificantes y la susceptibilidad adictiva a la cocaína). [ 24 ] En consecuencia, los antagonistas del KOR muestran una eficacia robusta en modelos animales de depresión , ansiedad , anhedonia , adicción a las drogas y otras anomalías fisiológicas y conductuales relacionadas con el estrés . [ 18 ] [ 19 ] [ 25 ] [ 26 ]

Un estudio en ratones reveló que la eliminación del receptor MOR o DOR, o la ablación farmacológica selectiva del NOP, no afectaba los efectos antidepresivos de la buprenorfina, mientras que la eliminación del receptor KOR los anulaba. Esto respalda la idea de que los efectos antidepresivos de la buprenorfina están mediados por la modulación del receptor KOR por el fármaco (y no por el receptor MOR, DOR o NOP). [ 27 ] Sin embargo, un estudio posterior halló que el receptor MOR podría desempeñar un papel importante en los efectos antidepresivos de la buprenorfina en animales. [ 28 ]

La buprenorfina no es un antagonista silencioso del KOR sino más bien un agonista parcial débil. [ 29 ] [ 30 ] In vitro , ha mostrado cierta activación del KOR en concentraciones de ≥ 100 nM, con un E max de 22% a 30 μM; no se observó meseta en la respuesta máxima ( EC 50 ) en concentraciones de hasta 30 μM. [ 30 ] El samidorfano muestra de manera similar activación del KOR in vitro , pero en mayor medida, con un EC 50 de 3,3 nM y un E max de 36%. [ 14 ] [ 15 ] Por lo tanto, ALKS-5461 puede poseer potencial tanto antagonista como agonista en el KOR. [ 29 ] Debido a que el antagonismo del KOR parece ser responsable de los efectos antidepresivos de ALKS-5461, esta propiedad podría, en teoría, limitar la eficacia de ALKS-5461 en el tratamiento de la depresión. [ 27 ] [ 31 ]

Historia

ALKS-5461 recibió la designación de vía rápida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la depresión resistente al tratamiento en octubre de 2013. [ 32 ] Durante junio y julio de 2014, se iniciaron tres ensayos clínicos de fase III en los Estados Unidos para la depresión resistente al tratamiento. [ 1 ] Alkermes informó que los dos primeros ensayos fracasaron en 2016. [ 1 ] [ 3 ] En agosto de 2017, basándose en el tercer ensayo, Alkermes anunció el inicio de una presentación continua de una Solicitud de Nuevo Medicamento para ALKS-5461 a la FDA. [ 4 ] El 31 de enero de 2018, Alkermes presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento para ALKS-5461 a la FDA para el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor. [ 33 ] La solicitud fue aceptada por la FDA el 9 de abril de 2018 después de haber enviado inicialmente una carta de rechazo debido a evidencia insuficiente de eficacia general. [ 34 ]

En noviembre de 2018, un comité asesor de la FDA votó 21-2 en contra de recomendar la aprobación de ALKS-5461 para el trastorno depresivo mayor (TDM), lo que probablemente resultaría en el rechazo del medicamento. [ 5 ] La razón principal citada fue la falta de evidencia suficiente de eficacia. [ 5 ] El panel votó a favor de que se hubiera demostrado una seguridad adecuada. [ 5 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Dhir A (enero de 2017). "Fármacos en investigación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 26 (1): 9– 24. doi : 10.1080/13543784.2017.1267727 . PMID 27960559 . S2CID 45232796 .  
  2. ↑ Machado-Vieira R, Henter ID, Zarate CA (mayo de 2017). "Nuevos objetivos para una acción antidepresiva rápida" . Progress in Neurobiology . 152 : 21–37 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2015.12.001 . PMC 4919246. PMID 26724279 .  
  3. 1 2 Steele A (21 de enero de 2016). "El fármaco antidepresivo Alkermes decepciona en los ensayos" . WSJ . Recuperado el 21 de enero de 2016 .
  4. 1 2 Taylor P (21 de agosto de 2017). "¿Será el tercer ensayo el definitivo para el fármaco antidepresivo de Alkermes?" . FierceBiotech .
  5. 1 2 3 4 Al Idrus A (2 de noviembre de 2018). "El panel de la FDA critica duramente el medicamento antidepresivo a base de opioides de Alkermes" . Fierce Biotech .
  6. ↑ "La FDA rechaza la aprobación del medicamento antidepresivo Alkermes a base de opioides" . Reuters . 1 de febrero de 2019. Consultado el 4 de febrero de 2019 .
  7. ↑ Alkermes, Pipeline de I+D (ALKS-5461 aparece en la instantánea del archivo del 17 de marzo de 2019, pero no en la instantánea del archivo del 30 de marzo de 2019).
  8. ↑ Kress HG (marzo de 2009). " Actualización clínica sobre la farmacología, eficacia y seguridad de la buprenorfina transdérmica". European Journal of Pain . 13 (3): 219– 230. doi : 10.1016/j.ejpain.2008.04.011 . PMID 18567516. S2CID 8243410 .  
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Lecturas adicionales

  • Peciña M, Karp JF, Mathew S, Todtenkopf MS, Ehrich EW, Zubieta JK (abril de 2019). "Disregulación del sistema opioide endógeno en la depresión: implicaciones para nuevos enfoques terapéuticos" . Molecular Psychiatry . 24 (4): 576– 587. doi : 10.1038/s41380-018-0117-2 . PMC 6310672. PMID 29955162 .  
  • "Buprenorfina/samidorfano" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.