AMBRA1

AMBRA1 ( molécula activadora en la autofagia regulada por Beclin1 ) ^{[ 5 ] [ 6 ]} es una proteína que puede regular las células cancerosas a través de la autofagia . ^{[ 7 ]} AMBRA1 se describe como un mecanismo que las células utilizan para dividirse ^{[ 8 ]} y hay nuevas evidencias que demuestran el papel y el impacto de AMBRA1 como candidato para el tratamiento de varios trastornos y enfermedades, incluida la terapia anticancerígena. Se sabe que suprime tumores ^{[ 9 ]} y juega un papel en la mitofagia y la apoptosis . ^{[ 10 ]} AMBRA1 puede encontrarse en el citoesqueleto y las mitocondrias y durante el proceso de autofagia, se localiza en el retículo endoplasmático . ^{[ 11 ]} En condiciones normales, AMBRA1 está inactiva y se unirá a BCL2 en la membrana externa. Esta reubicación permite la nucleación del autofagosoma . ^{[ 12 ]} La proteína AMBRA1 está involucrada en varios procesos celulares y está involucrada en la regulación del sistema inmunitario y el sistema nervioso . ^{[ 6 ]}

AMBRA1 sirve para regular el proceso de autofagia y este es la degradación celular y reciclaje de componentes celulares innecesarios o dañados. ^{[ 10 ]} Esta proteína interactúa con otras proteínas y genes para iniciar la formación de autofagosomas, un componente esencial de la autofagia. Los procesos celulares tales como la proliferación celular, la apoptosis y el metabolismo celular están regulados a través de las interacciones entre AMBRA1 y otras proteínas. ^{[ 9 ]} AMBRA1 está involucrado en la regulación del ciclo celular y reconoce y se une a las ciclinas de tipo D que promueven la proliferación celular . ^{[ 13 ]} Esto conduce a la degradación de la ciclina-D donde AMBRA1 suprime tumores, previene su crecimiento y promueve la integridad genética. ^{[ 12 ]} También se sabe que AMBRA1 media la poliubiquitinación de varias proteínas. ^{[ 12 ]} Bartolomeo et al. demostraron que AMBRA1 le indica al complejo motor para iniciar la autofagia cuando se libera de los microtúbulos. ^{[ 13 ]} Mediante la autofagia, se mantiene la homeostasis celular y se previene la acumulación de proteínas tóxicas o dañadas. Reynolds (2021) muestra las repercusiones de la pérdida de AMBRA1, que ya no puede controlar el ciclo celular debido a la división y el crecimiento celular descontrolados. ^{[ 7 ]} Una de las interacciones de AMBRA1 con Beclin1 ayuda en la proliferación celular y el reemplazo de proteínas durante el desarrollo neuronal. ^{[ 14 ]} AMBRA1 es capaz de promover la actividad en PIK3C3 , aumentar la actividad de la quinasa durante la autofagia y activar ULK1 . ^{[ 9 ]} AMBRA1 promueve FOXO3 y Nazio et al. (2021) mostraron que cuando AMBRA1 se reduce, hay una inhibición de la señalización de STAT3 que reduce la regulación de la inmunidad innata y adaptativa. ^{[ 12 ]} Además, AMBRA1 es un componente esencial para la señalización de STAT3 ya que FOXO3 regula la expresión génica en la autofagia. ^{[ 12 ]}

Los mecanismos exactos de esta proteína aún no se comprenden completamente. Varios procesos, incluyendo la autofagia y la apoptosis, son algunos de los procesos en los que AMBRA1 está involucrada. ^{[ 10 ]} Mediante la formación de autofagosomas , estructuras que engullen componentes celulares para degradarlos, se inicia la autofagia. AMBRA1 regula la actividad del complejo mTORC1, el cual actúa como regulador del metabolismo y el crecimiento celular. ^{[ 10 ]} Además de la autofagia, AMBRA1 desempeña un papel esencial en la apoptosis y la proliferación celular. Para permitir la muerte celular, se activa la vía p53 , lo cual ocurre tras la liberación de citocromo C de las mitocondrias . ^{[ 15 ]} AMBRA1 ha sido objeto de investigación para terapias anticancerígenas a través de la regulación del sistema inmunitario. ^{[ 10 ]} AMBRA1 también está involucrada en el desarrollo del sistema nervioso mediante la regulación de procesos biológicos relacionados con la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos. ^{[ 9 ]}

Simoneschi et al. ^{[ 13 ]} demostraron que existe una interacción entre AMBRA1 y la vía de la ciclina D. Las ciclinas de tipo D activan CDK4 y CDK6 y la proteína AMBRA1 dirige estas ciclinas para su degradación. La disminución de las proteínas AMBRA1 mostró la prevención de la poliubiquitinación de la ciclina D1 . ^{[ 13 ]} Las interacciones proporcionan evidencia de que AMBRA1 juega un papel en la regulación de diferentes procesos celulares como la autofagia, la proliferación celular, la apoptosis y el metabolismo . AMBRA1 interactúa con Beclin1 y ULK1 para iniciar la autofagia y formar autofagosomas . ^{[ 14 ]} La interacción con ULK1 también regula la proliferación celular. ^{[ 14 ]} AMBRA1 interactúa con Bcl2 y mito- y esto ayuda a regular y promover la apoptosis. ^{[ 16 ]} Hay una correlación entre la apoptosis y la autofagia donde AMBRA1 se libera de Bcl2 cuando tiene lugar la autofagia. ^{[ 14 ]} Este proceso aumenta la actividad de Beclin1 y Strappazzon et al. encontraron que las interacciones se reducen durante la apoptosis. ^{[ 14 ]} Cuando AMBRA1 interactúa con DLC1, un complejo asociado con la división celular , el complejo se mueve al retículo endoplasmático ^{[ 13 ]} y el complejo se une al citoesqueleto. ^{[ 10 ]} AMBRA1 también interactúa con la proteína fosfatasa 2A (PPP2CA) y esto promueve la desfosforilación y degradación de MYC. ^{[ 9 ]} MYC es un oncogén y cuando se degrada, resulta en la supresión tumoral. ^{[ 17 ]} Las interacciones con AMBRA1 y otras proteínas sugieren la importancia de AMBRA1 en los procesos celulares.

AMBRA1 es clínicamente significativo debido a la importancia de esta proteína en procesos celulares como la apoptosis y la proliferación celular. Pueden surgir enfermedades como el cáncer , ^{[ 10 ] [ 13 ]} trastornos neurodegenerativos y enfermedades autoinmunes. Frias et al., a través de estudios concluyeron que la deleción de AMBRA1 resulta en la inhibición de tumores y melanoma y reduce la señalización mediada por citocinas. ^{[ 18 ]} La tumorigénesis y la proliferación tumoral tienen lugar cuando AMBRA1 no interactúa y promueve la degradación de la ciclina D. ^{[ 10 ]} Enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington contienen alteraciones de la autofagia. ^{[ 19 ]} AMBRA1 juega un papel en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson y en la interacción con Parkin, una ubiquitina ligasa E3, hay inhibición de la mitofagia de Parkin. ^{[ 18 ]} AMBRA1 participa en la regulación del sistema inmunitario y estudios recientes demuestran que esta proteína podría desempeñar un papel en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, ya que AMBRA1 está involucrada en la autofagia. ^{[ 14 ]} Comprender las funciones de AMBRA1 y su papel en la patogénesis de la enfermedad proporciona información valiosa para el desarrollo de nuevos tratamientos y terapias para los trastornos mencionados.