α-naftiltiourea

_La α-naftiltiourea ( ANTU ) es un compuesto organosulfurado con la fórmula C₁₀H₇NHC ₍ S)NH₂ _. Es un polvo blanco cristalino, aunque las muestras comerciales pueden ser blanquecinas. ^{[ 3 ] [ 2 ] [ 4 ]} Se utiliza como rodenticida y, como tal, es bastante tóxica. La naftiltiourea está disponible como cebo activo al 10% en materiales adecuados ricos en proteínas o carbohidratos y como polvo de rastreo al 20%. ^{[ 8 ]}

Al igual que otras tioureas , el ANTU se puede preparar por varias vías. El método habitual es la reacción del hidrocloruro de 1-naftilamina con tiocianato de amonio : ^{[ 9 ]}

[C ₁₀ H ₇ NH ₃ ]Cl + NH ₄ SCN → C ₁₀ H ₇ NHC(S)NH ₂ + NH ₃ + HCl

Se produce a partir de la reacción del isotiocianato de 1-naftilo con amoníaco .

C ₁₀ H ₇ NCS + NH ₃ → C ₁₀ H ₇ NHC (S) NH ₂

La ANTU es específicamente tóxica para las células pulmonares debido a su conversión en un metabolito activo de corta duración en el hígado, no por acción directa de la ANTU. Este daño se concentra en el endotelio de los capilares y vénulas pulmonares, lo que provoca la formación de brechas irreversibles en el endotelio de los vasos pulmonares. Este daño puede causar edema pulmonar. En el plasma de la intoxicación por ANTU, el carbono y la ferritina escapan a través de una brecha en la parte gruesa del capilar pulmonar hacia los tejidos intersticiales del pulmón ^{[ 10 ].}

La alfa-naftiltiourea es tóxica por inhalación, ingestión o contacto con la piel, aunque la intoxicación puede manifestarse tardíamente. Según el Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU. (NIOSH), el límite de exposición en el aire recomendado en el lugar de trabajo es de 0,3  mg/m³ ^promediado durante una jornada laboral de 10 horas. La exposición a 100  mg/m³ ^es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud. La dosis letal en humanos es de aproximadamente 4  g/kg. ^{[ 11 ]}

En Estados Unidos, se clasifica como una sustancia extremadamente peligrosa según lo definido en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad de Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o utilizan en cantidades significativas. ^{[ 12 ]}

La α-naftiltiourea es metabolizada por los microsomas del hígado y los pulmones de la rata a α-naftilurea (ANU), que es esencialmente no tóxica para las ratas con una LD50 > 800  mg/kg. La conversión de ANTU a ANU requiere _NADPH . El monóxido de carbono inhibe la reacción. ^{[ 28 ]} Hay cierta evidencia de que el citocromo P450 es responsable de la bioactivación de ANTU. Por lo tanto, la toxicidad de ANTU no puede explicarse con la actividad de ANU. Hay subproductos de esta reacción que juegan un papel importante en la toxicidad: azufre atómico y un reactivo metabólico que contiene el carbono tiocarbonílico de ANTU. ^{[ 29 ]}

La pérdida de actividad del citocromo P-450 y de la monooxigenasa observada en la incubación de microsomas hepáticos con ANTU probablemente se deba a la unión covalente del azufre atómico al citocromo P-450. La evidencia disponible sugiere que la toxicidad pulmonar del ANTU se debe, al menos en parte, a la unión covalente de un metabolito del ANTU, catalizado por la monooxigenasa del citocromo P-450, a macromoléculas pulmonares. Este metabolito es muy probablemente azufre atómico o, alternativamente, el que contiene el carbono tiocarbonilo del ANTU. Sin embargo, es posible que la unión de ambos metabolitos sea responsable de la toxicidad pulmonar. ^{[ 29 ]}

Estudios posteriores han demostrado que el ANTU conserva su toxicidad tras la inhibición del P450. En cambio, postulan que la enzima endotelial pulmonar monooxigenasa 2 que contiene flavina es la principal responsable de la toxicidad del ANTU, a través de sus metabolitos de ácido sulfénico y ácido sulfínico , que, según la teoría, generan especies reactivas de oxígeno al experimentar ciclos redox en presencia de reductores como el glutatión . ^{[ 30 ]}

ANTU se desarrolló para combatir la infestación de ratas en la ciudad estadounidense de Baltimore , donde el aumento de la población había desbordado los servicios de saneamiento, provocando enormes montones de basura infestados de ratas. Baltimore también fue el lugar donde se descubrió ANTU. En 1942, Curt Richter descubrió que la feniltiourea era letal, pero insípida para las ratas domésticas. Esto resultó interesante porque la defensa de una rata contra las toxinas se basa principalmente en su sentido del gusto. Sin embargo, cuando Richter comenzó a probar el compuesto en ratas salvajes, no era igualmente insípido para ellas, sino que tenía un sabor amargo. El laboratorio de Richter examinó más de 200 compuestos de tiourea para encontrar uno que fuera igualmente insípido y tóxico para las ratas salvajes. Esto condujo al descubrimiento de ANTU.

A continuación, Richter se propuso probar el compuesto a gran escala. Determinó que las ratas no cruzarían las calles, por lo que se utilizaron manzanas enteras como zonas de prueba. Los Boy Scouts locales se ofrecieron como voluntarios para distribuir el veneno. Cuando las primeras pruebas arrojaron una gran cantidad de ratas muertas, se extendieron a una zona de 200 manzanas con viviendas precarias. Los ensayos de campo de ANTU pronto se expandieron y, en 1943, se le pidió a Richter que dirigiera una campaña de control de ratas en toda la ciudad y recibió financiación para reemplazar a los Scouts con adultos encargados de colocar cebos y trampas. Gracias a un esfuerzo conjunto de la ciudad y los voluntarios, se limpiaron unas 8400 manzanas desde mayo de 1943 hasta mediados de 1946. Después de la guerra, ANTU estuvo disponible para el público y se anunciaba como un veneno milagroso para ratas en los hogares. Sin embargo, Richter había desaconsejado el uso de ANTU a pequeña escala, ya que las ratas desarrollan tolerancia a ANTU durante 30 días después de una dosis no letal y llegan a detectar el producto químico. A medida que la población de ratas se recuperaba, la popularidad de ANTU disminuyó. Se hizo evidente que se necesitaba algo más que veneno para eliminar las ratas. La ciudad de Baltimore pronto volvió a un enfoque ambiental para el control de ratas y el ANTU desapareció del mercado después de unos años. ^{[ 31 ]} En 1958, estudios del Reino Unido mostraron una relación entre quienes manipulaban ANTU y una alta tasa de cánceres relacionados con la vejiga ^{[ 32 ]} y el producto fue retirado del mercado en 1967. ^{[ 33 ]} El ANTU fue prohibido para su uso en los Estados Unidos por la EPA en 1989. ^{[ 34 ]}