ARMH3

ARMH3 o Armadillo Like Helical Domain Containing 3 , también conocido como UPF0668 y c10orf76 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ARMH3 . ^[5] Su función no se conoce actualmente, pero la evidencia experimental ha sugerido que puede estar involucrada en la regulación transcripcional . ^[6] La proteína contiene un motivo rico en prolina conservado , ^{[5] [7]} lo que sugiere que puede participar en interacciones proteína-proteína a través de un dominio de unión a SH3 , ^[8] aunque no se han verificado experimentalmente tales interacciones. El gen bien conservado parece haber surgido en Fungi hace aproximadamente 1.2 mil millones de años. ^{[7] [9]} El locus se empalma alternativamente y se predice que produce cinco variantes de proteína , tres de las cuales contienen un dominio de proteína de función desconocida , DUF1741. ^{[5] [10]}

Se ha descubierto que contiene un dominio de unión a SH3 potencial , ^{[5] [8]} que se sabe que participa en interacciones de unión proteína-proteína ; sin embargo, no se han verificado experimentalmente interacciones proteicas con c10orf76. Un estudio de expresión genética de 2007 encontró que la expresión de c10orf76 varía inversamente con la expresión de varios otros genes, incluidos NFYB , CCR5 y NSBP1, lo que sugiere que la proteína puede funcionar como un regulador transcripcional . ^[6]

ARMH3 está bien conservado en todos los Eumetazoos . ^{[5] [7]} Se identificaron algunos ortólogos débilmente similares (aproximadamente 35% de identidad de secuencia ) en Parazoa (es decir, A. queenslandica ) y en Fungi , específicamente Ascomycetes (es decir, A. oryzae ). ^[7]

La siguiente tabla ilustra la similitud de secuencias entre la proteína humana c10orf76 y varios ortólogos. Se identificaron secuencias similares con las herramientas BLAST ^[7] y BLAT ^[11] .

En los humanos, el gen ARMH3, también conocido con el alias FLJ13114, abarca 210.577 pares de bases en la cadena inversa del brazo largo del cromosoma 10. ^[10] Sus 26 exones empalmados alternativamente codifican 5 variantes de transcripción potenciales , la más grande de las cuales tiene una longitud de 4101 pares de bases. ^[10]

El locus ARMH3 humano está flanqueado en los lados izquierdo y derecho por HPS6 y KCNIP2 , respectivamente. ^[5] HPS6 es una proteína que puede desempeñar un papel en la biogénesis de orgánulos, ^[12] y KCNIP2 es una proteína que interactúa con el canal de potasio dependiente de voltaje. ^[13] El mismo patrón se observa en el locus ortólogo en ratones, ^[14] así como en la mayoría de los otros vertebrados.

El perfil genético del NCBI (GenBank) para c10orf76 marca el inicio del primer exón transcrito como el comienzo del gen. ^{[5] El} promotor primario predicho por la herramienta El Dorado de Genomatix comienza 519 pares de bases antes de este sitio de inicio de la transcripción. ^[15] Se predice que este promotor tiene una longitud de 658 pares de bases y, por lo tanto, incluye el primer exón transcrito en su extremo 3 principal . ^[5]

Se cree que el locus c10orf76 se empalma alternativamente en al menos cinco isoformas únicas , aunque no está claro cómo se regula este empalme. ^[5] Un segundo promotor potencial, también predicho por El Dorado, probablemente impulsa la expresión de una de las variantes documentadas más cortas (ubicada antes del exón 23). ^{[10] [15]}

La variante proteica más grande tiene una longitud de 689 aminoácidos . ^[5] Tiene una masa molecular de aproximadamente 78,7 kDa y es isoeléctrica a pH 6,13. ^[16] Puede secretarse a través de una vía no clásica . ^[17] NCBI identifica un dominio proteico de función desconocida entre los aminoácidos Asp 435 y Leu 671, conocido como DUF1741 ( Dominio de función desconocida 1741). ^[5] No se sabe que este dominio exista en ninguna otra proteína. ^[7]

El programa Dotlet de ExPASy predijo una posible región de bucle de tallo en el extremo 3 del primer exón (y, por lo tanto, el final del promotor). ^[18] Esto podría servir para regular la traducción de proteínas . ^[19] Además, un segmento Alu en la región 3 no traducida del ARNm maduro podría servir como un posible mecanismo regulador de la traducción. ^[20]

Se ha descubierto que la proteína se expresa de forma diferencial en algunas afecciones médicas y en respuesta a ciertas señales celulares. Por ejemplo, se observa una expresión reducida de c10orf76 en pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B. ^[21] También se observa una expresión reducida en células tratadas con factor de crecimiento endotelial vascular . ^[22]

Se cree que la proteína se localiza en el citoplasma, ^[23] aunque esto no es seguro. También se ha predicho que es una proteína transmembrana de 3 pasos. ^[16] Además, se identificó una señal de clasificación mitocondrial al comienzo de una de las isoformas de la proteína utilizando MitoProt II (ubicada en Met 416 de la variante de proteína más grande). ^[24]

La estructura de la proteína c10orf76 no se ha explorado experimentalmente. Se predice que la estructura secundaria es completamente helicoidal por naturaleza, con regiones intermedias de desorden proteico. ^{[26] [27]} El dominio de unión potencial de SH3 se encuentra en una región predicha de desorden, lo que respalda aún más una función de unión proteína-proteína para c10orf76. Se predijo que una región helicoidal entre los aminoácidos 610-655 sería un motivo de bobina enrollada . ^[28]

Una predicción de la estructura de la proteína Phyre 2 ^[29] sugirió que los primeros 200 residuos de c10orf76 pueden compartir fuertes similitudes estructurales con Symplekin , ^[26] una proteína localizada en el núcleo que se cree que es un componente del andamiaje del complejo de poliadenilación . ^[25]

Se ha descubierto que la expresión del ARNm de c10orf76 está inversamente correlacionada con la expresión de varios otros ARNm, incluidos NFYB , CCR5 y NSBP1. ^[6] Aunque este estudio y el dominio de unión SH3 previsto sugieren que c10orf76 participa en interacciones de unión proteína-proteína, ninguna ha sido verificada experimentalmente. Una breve búsqueda utilizando IntAct, ^[30] MINT, ^[31] y STRING ^[32] también arrojó cero interacciones proteína-proteína previstas.

Existe la posibilidad de que la proteína se secrete a través de una vía no clásica, ^[17] que puede ser la base de la funcionalidad de algunas de las modificaciones postraduccionales. Hay diez sitios de fosforilación potenciales conservados dentro de la secuencia de la proteína. ^[33] Además, hay nueve residuos que NetOGlyc ^[34] predice con seguridad (>90%) que sufrirán glicosilación ligada a O , todos ellos ubicados dentro de la región de baja complejidad entre Leu 325 y Ser 359.

La proteína codificada por la variante de ARNm más grande de c10orf76 codifica un motivo rico en prolina que contiene dos dominios PxxP, donde "P" representa un residuo de prolina y "x" representa cualquier otro aminoácido ^[5] (resaltado en azul a continuación). Se ha demostrado que estos dominios participan en interacciones de unión proteína-proteína, específicamente a través del dominio de unión a proteína SH3 . ^[8] El dominio de unión potencial a SH3 existe dentro de una región de baja complejidad con una cantidad inusualmente alta de aminoácidos con grupos laterales que contienen oxígeno (resaltado en verde a continuación). Un análisis NetOGlyc ^[34] de la región sugiere que es probable que estos residuos experimenten una glicosilación ligada a O y, por lo tanto, pueden servir para regular la unión al dominio de unión potencial a SH3. ^[35]

<code="text"> 325 LV TT PV S P A P T P V T PLG TT PP SS 359

Se identificó un elemento Alu en el 3`-UTR de la variante de transcripción de ARNm más larga ^[5]. No está claro si esta secuencia tiene algún propósito funcional o regulatorio, pero existe evidencia de regulación de la traducción de proteínas mediada por Alu, por lo que esto no se puede descartar en c10orf76. ^[20]

Se predijo que el extremo N de una variante de transcripción corta (exones 17-26) tendría una señal de clasificación mitocondrial con un 96 % de confianza utilizando la herramienta MitoProt II. ^[24] No está claro si se trata de una variante transcrita de forma única o si es el resultado de la escisión de la proteína de tamaño completo. No se han previsto promotores alternativos aguas arriba del primer exón de esta variante. ^[15]

• Página de detalles del gen C10orf76 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .