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ERAP1

La aminopeptidasa 1 del retículo endoplasmático ( ERAP1 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ERAP1 . Esta aminopeptidasa de zinc M1 está involucra...

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La aminopeptidasa 1 del retículo endoplasmático ( ERAP1 ) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ERAP1 . Esta aminopeptidasa de zinc M1 está involucrada en la vía de procesamiento y presentación de antígenos. ERAP1 se encuentra principalmente en el retículo endoplasmático (RE), donde recorta los péptidos en su extremo N, adaptándolos para su presentación por moléculas MHC de clase I (MHC-I). [5]

Nomenclatura

Nombres históricos de ERAP1, [ Comité de Nomenclatura Genética HUGO ]:

  • Regulador de aminopeptidasa de la eliminación del receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) (ARTS-1)
  • Leucina aminopeptidasa derivada de adipocitos (A-LAP)
  • Aminopeptidasa leucil-específica insensible a la puromicina (PILS-AP)
  • KIAA0525
  • En ratones, la aminopeptidasa del ER asociada con el procesamiento de antígenos (ERAAP)

Biología / Funciones

La presentación eficiente de péptidos antigénicos por moléculas MHC clase I proporciona la señal clave para respuestas inmunes adaptativas por linfocitos T citotóxicos (CD8 + ) . En la vía de presentación de antígenos "endógena", las proteínas sintetizadas por las células sufren degradación citosólica y algunos de sus fragmentos de péptidos son transportados al ER, donde los péptidos de longitud adecuada se cargan en moléculas MHC clase I. En el ER, ERAP1 acorta péptidos más largos a la longitud óptima para la unión estable a moléculas MHC clase I (Figura 1). ERAP1, como otros componentes de APP, es inducido por interferón gamma , una citocina que induce la presentación de antígenos. [6] ERAP1 recorta preferentemente sustratos N-extendidos de 9-16 residuos a péptidos de 8-10 residuos de tamaño óptimo. [7] Este mecanismo de "regla molecular" es exclusivo de ERAP1. ERAP1 también funciona en la presentación de antígenos extracelulares en la vía de presentación cruzada.

Figura 1. Esquema del papel de ERAP1 en el procesamiento y presentación de antígenos.

El "recorte" de ERAP1 modula el repertorio de péptidos presentado por las moléculas de MHC de clase I y, por lo tanto, da forma a la respuesta inmunitaria adaptativa. [6] [8] [9] En modelos murinos, la deficiencia de ERAAP (el homólogo murino de ERAP1 humano) da como resultado una fuerte alteración y una mayor inmunogenicidad del repertorio de péptidos presentado por MHC-I. [10] Los modelos murinos con deficiencia genética de ERAAP han sido fundamentales para comprender el papel del recorte de péptidos en el RE. [8] [11] [12]

Además del recorte de péptidos en el RE, se ha propuesto que ERAP1 realiza funciones adicionales dependiendo de su ubicación. ERAP1 puede secretarse en el espacio extracelular en respuesta a estímulos inflamatorios, lo que puede conducir a la activación de células inmunes, como macrófagos o células asesinas naturales , y una mayor expresión de citocinas proinflamatorias . [13]

Genética / Importancia clínica

Gen / ubicación

El gen ERAP1 (HGNC: 18173) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 ( 5q15 ). El gen tiene una longitud de ~47 Kb [14] y contiene 20 exones y 19 intrones [15] , que codifican 9 variantes de empalme diferentes. La secuencia codificante muestra un alto grado de conservación entre los mamíferos placentarios (>80% de identidad). Están disponibles las secuencias de 227 ortólogos de ERAP1 identificados en aproximadamente 200 especies. [16]

SNP

ERAP1 es un gen polimórfico que tiene muchas variantes de un solo nucleótido (SNV), incluidas varias variantes sin sentido comunes que alteran la secuencia de aminoácidos de ERAP1. Las diversas combinaciones de SNV comunes en ERAP1 se organizan en haplotipos distintos que codifican diferentes isoformas de proteína a menudo denominadas " alotipos ". [17] Los alotipos de ERAP1 se pueden clasificar ampliamente en función de su actividad enzimática que varía de "alta" a "baja". [18] [19] La actividad enzimática de ERAP1 depende del reconocimiento del sustrato del péptido, lo que se ve por la eficiencia de recorte de sustratos peptídicos específicos que varían significativamente para un alotipo dado. Como es el caso del alotipo 10, un alotipo de recorte deficiente, que se ha demostrado que es diez veces menos activo en comparación con el alotipo ancestral en la hidrólisis del sustrato l-leucina-7-amido-4-metilcumarina (Leu-AMC). [19]

Asociación de enfermedades

Las variantes genéticas y los haplotipos (es decir, alotipos) de ERAP1 se han asociado con una amplia variedad de afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas y cáncer. En particular, ERAP1 es un gen de riesgo importante identificado en estudios de asociación de todo el genoma de afecciones inflamatorias asociadas a MHC-I (o "MHC-I-opatías"), que incluyen espondilitis anquilosante , [20] enfermedad de Bechet , [21] uveítis en perdigones, [22] y psoriasis . [23] En estas afecciones, ERAP1 a menudo está en epistasis con el alelo de riesgo primario MHC-I. [24] Otras asociaciones de enfermedades incluyen diabetes mellitus dependiente de insulina y esclerosis múltiple . [25] Históricamente, las asociaciones del gen ERAP1 se informaron por primera vez en hipertensión . [26] Evidencias emergentes vinculan las SNV ERAP1 con el desarrollo del cáncer y la susceptibilidad a enfermedades infecciosas, [27] como las SNV ERAP1 que modifican la resistencia a la infección por el virus de la influenza. [28]

Estructura / Mecanismo

Estructura

Figura 2. Estructura cristalina de ERAP1 en ( A ) conformación cerrada (código de identificación PDB 2YD0) y ( B ) conformación abierta (código de identificación PDB 3MDJ).

ERAP1 pertenece a la subfamilia de las oxitocinasas de la familia M1 de las metaloproteasas de zinc . Está compuesta por cuatro dominios estructurales. El dominio I (residuos 1-254) consiste en una lámina ß de ocho cadenas y proporciona sitios de unión para el extremo N de los sustratos. Se ajusta contra el dominio catalítico II y se acopla al dominio IV a través de un bucle alargado. El dominio II (residuos 255-529) es el dominio catalítico similar a la termolisina, compuesto por una hélice alfa y una lámina beta de cinco cadenas. Esta lámina comprende el motivo GAMEN específico para exopeptidasas que crea una parte de la hendidura de unión del sustrato. El átomo de Zn catalítico está coordinado por los residuos His353, His357 y Glu386, que se encuentran en el motivo de unión al zinc (HEXXH-X18-E) en la hélice 6a. El dominio III (residuos 530-614) está compuesto por dos láminas beta que forman un sándwich beta y actúa como un conector entre los dominios II y IV. Finalmente, el dominio IV (615-941) consiste principalmente en hélices a y exhibe una forma de cuenco. En el estado cerrado (activo), se yuxtapone con el dominio II formando una gran cavidad interna, que contiene el sitio de unión del sustrato C-terminal (Figura 2A). Es el dominio más variable entre esta familia de aminopeptidasas. [29] [30]

Mecanismo

ERAP1 utiliza un mecanismo catalítico similar al propuesto para la hidrolasa LTA4. [29] ERAP1 adopta un pliegue similar a la termolisina y ha sido cristalizada en dos conformaciones distintas: a. la abierta y b. la cerrada (Figura 2). En la conformación abierta, el dominio IV se encuentra alejado del sitio activo, lo que hace que la cavidad interna sea más accesible a los sustratos. En la conformación cerrada, la cavidad interna está ocluida del solvente externo y tiene el tamaño adecuado para acomodar un péptido de 16 residuos. Los residuos catalíticos y, en particular, Tyr438 están ubicados de manera óptima para la catálisis en la conformación cerrada. En consecuencia, se plantea la hipótesis de que la unión del sustrato tiene lugar en la conformación abierta, mientras que la escisión del enlace N-terminal tiene lugar en la conformación cerrada. [29] [30] Se ha propuesto que la unión del sustrato o de inhibidores pequeños induce el cierre conformacional de ERAP1 en solución. [31]

ERAP1 prefiere sustratos peptídicos de 9 a 16 aminoácidos de longitud y es mucho menos activo para péptidos de 8 a 9 aminoácidos de longitud. Se considera que ERAP1 utiliza un mecanismo de “regla molecular”, según el cual el sustrato se une a través de su extremo C hidrofóbico en un bolsillo hidrofóbico en la unión del dominio III y el dominio IV y el extremo N se une al sitio activo. Cuando la longitud del péptido es más corta que 8 o 9 aminoácidos, el péptido es demasiado corto para alcanzar el sitio activo, lo que limita las tasas de escisión. [7]

ERAP1 tiene una amplia especificidad de sustrato con preferencia por residuos hidrófobos (por ejemplo, leucina y metionina) en el extremo N del sustrato peptídico. [32] [33] El triptófano, la arginina, la cisteína y los aminoácidos cargados, como el ácido aspártico y glutámico, se eliminan de manera deficiente. [30] [32] La eficiencia de recorte de ERAP1 también puede verse influenciada por la secuencia interna del péptido, con preferencia por residuos hidrófobos y con carga positiva. [32]

Interacciones

Hisatsune et al. demostraron, mediante co-inmunoprecipitación, una interacción entre ERAP1 y la chaperona de transporte de disulfuro ERp44 , facilitada por enlaces disulfuro formados con residuos de cisteína en el bucle del exón 10 de ERAP1. [34] Se propuso que esta interacción fuera el mecanismo principal para la retención de ER.

  • Heterodimerización con ERAP2

Algunas evidencias experimentales han indicado la posibilidad de formación de heterodímeros entre ERAP1 y ERAP2, otro miembro de la subfamilia de oxitocinasas de aminopeptidasas M1, que comparte similitudes estructurales y funcionales. La coelución de ERAP1 y ERAP2 se detectó a través del fraccionamiento de microsomas, en la fracción de 230 kDa, lo que sugiere la formación de heterodímeros. [35] El análisis del ensayo de ligadura de proximidad sugirió una interacción física directa entre las dos enzimas. [35] Un complejo ERAP1/ERAP2 mediado por cremallera de leucina exhibió una eficiencia de recorte mejorada en comparación con una mezcla de las dos enzimas. [36] La dinámica computacional mostró que la heterodimerización de ERAP1/ERAP2 podría estar mediada por el bucle del exón 10, [37] conocido por estar involucrado en las interacciones ERAP1-ERp44.

  • MHC I propuso interacción

Chen et al. sugirieron que ERAP1 puede recortar péptidos antigénicos precursores extendidos en el extremo N cuando se unen a MHC I. [38] Sin embargo, una reevaluación de este modelo de recorte mediante análisis cinéticos y bioquímicos sugirió que la mayoría de los péptidos unidos a MHC-I tenían un acceso limitado o nulo al sitio activo de ERAP. [39]

Enfoques terapéuticos y farmacología

Los enfoques terapéuticos para la regulación de ERAP1 se basan principalmente en el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas. Las clases de inhibidores de ERAP1 más exploradas son los inhibidores de sitios catalíticos o alostéricos.

Figura 3. Estructura química 2D de DG046.

Inhibidores del sitio catalítico ERAP1

  • Derivados fosfínicos

La primera generación de inhibidores de ERAP1 es una serie de pseudopéptidos fosfínicos derivados de un enfoque de diseño racional dirigido al sitio de unión catalítico de zinc, en 2013 1 . En particular, DG013A (Tabla 1, Figura 3) mostró alta potencia (ERAP1 IC 50 = 33 nM) pero baja selectividad contra ERAP2 e IRAP, con estudios de optimización de SAR informados que demuestran la importancia de las cadenas laterales en las posiciones P 1 ' y P 2 '. [40] [41] Se ha obtenido una estructura cristalina de alta resolución del análogo fosfínico DG046 unido en el sitio activo de ERAP1 (Figura 4). [42]

  • Análogos de DABA

En 2013 se diseñó y desarrolló racionalmente una nueva familia de compuestos de ácido diaminobenzoico (DABA) dirigidos al zinc, que muestran una potencia micromolar para la inhibición de ERAP1 (compuesto 2, CI50 = 2 μM, Tabla 1). Se ha logrado una selectividad moderada sobre ERAP2 e IRAP con esfuerzos de optimización adicionales basados ​​en una investigación exhaustiva de SAR. [43] [44]

  • Derivados de la urea
Figura 4. Estructura cristalina de ERAP1 cocristalizada con DG046.

En 2020, el derivado de urea 3 (Tabla 1) se identificó a través de una prueba de alto rendimiento (HTS), como un inhibidor competitivo de la actividad de la aminopeptidasa ERAP1 (IC 50 = 6,9 μM) con mayor selectividad sobre ERAP2 e IRAP. [45] Los estudios de exploración y acoplamiento de SAR mostraron que el grupo carbonilo de N -acetilpiperazina era fundamental para la actividad a través de sus propiedades de grupo de unión al zinc. [45]

Inhibidores del sitio alostérico ERAP1

  • Ácido clerodano

Un análisis de biblioteca de alto rendimiento identificó al ácido clerodano, un producto natural de Dodonaea viscosa, como un activador selectivo de ERAP1 para sustratos pequeños y un inhibidor del recorte de péptidos. Se descubrió que este compuesto es activo en el bloqueo de la presentación de antígenos dependiente de ERAP1 (EC50 = 1 μM) y se une al sitio regulador de ERAP1 que normalmente aloja los extremos C de los sustratos peptídicos. [46] También se descubrió que el ácido clerodano induce fuertes cambios en el inmunopeptidoma en las células cancerosas. [47]

  • Benzofuranos

Esta familia de compuestos se identificó como un posible inhibidor alostérico (sitio de reconocimiento del extremo C de los péptidos) mediante un análisis de alto rendimiento basado en fluorescencia en 2021. [48] El compuesto 4 (Tabla 1) mostró una alta potencia (ERAP1 IC 50 = 34 nM) y, al mismo tiempo, selectividad contra ERAP2 e IRAP. [48]

  • Sulfonamidas

El compuesto de sulfonamida 5 (Tabla 1) se identificó mediante estudios de detección de alto rendimiento como un posible inhibidor selectivo alostérico, que se une en la interfaz entre el dominio II y IV de ERAP1. Activa la hidrólisis de péptidos pequeños, pero inhibe eficazmente el procesamiento de péptidos largos con 8-13 residuos (CI50 = 5,3 μM) y muestra selectividad sobre ERAP2 e IRAP. [45]

Ensayos clínicos

A partir de 2023, un inhibidor de ERAP1 (GRWD5769) desarrollado por Grey Wolf Therapeutics ha entrado en la fase I/II. Se están evaluando su seguridad, tolerabilidad, eficacia y farmacocinética en pacientes con tumores sólidos asociados a virus (carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino y carcinoma hepatocelular) que son particularmente sensibles a la inhibición de ERAP1, como monoterapia o en combinación con el inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 Libtayo ® (cemiplimab). [49]

Tabla 1. Ejemplos representativos de inhibidores de ERAP1. Valor de CI50 medido en el ensayo de péptido largo.

Referencias

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