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Articulo de referencia

Acetilserotonina O-metiltransferasa

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa , también conocida como ASMT , es una enzima que cataliza la reacción final en la biosíntesis de melatonina : la conversión de normelato...

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La N-acetilserotonina O-metiltransferasa , también conocida como ASMT , es una enzima que cataliza la reacción final en la biosíntesis de melatonina : la conversión de normelatonina en melatonina. Esta reacción está integrada en la vía metabólica más general del triptófano . La enzima también cataliza una segunda reacción en el metabolismo del triptófano: la conversión de 5-hidroxi-indolacetato a 5-metoxi-indolacetato . La otra enzima que cataliza esta reacción es la proteína similar a la N-acetilserotonina O-metiltransferasa . [ 5 ]

Sinónimos

Los sinónimos de N-acetilserotonina O-metiltransferasa son hidroxiindol O-metiltransferasa (HIOMT), acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT), acetilserotonina N-metiltransferasa , acetilserotonina metiltransferasa (cromosoma Y). [ 6 ] El sinónimo más comúnmente utilizado es hidroxiindol O-metiltransferasa (HIOMT).

Distribución de las especies

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa se encuentra tanto en procariotas como en eucariotas . Se halla en las bacterias Rhodopirellula baltica y Chromobacterium violaceum . También se encuentra en los siguientes eucariotas: Gallus gallus (pollo), Bos taurus (vaca), Homo sapiens (humano), Macaca mulatta (mono rhesus) y Rattus norvegicus (rata). [ 6 ]

Distribución tisular

Estudios recientes han detectado transcripciones de ARN mensajero (ARNm) del gen HOIMT en linfocitos B , linfocitos T cooperadores , linfocitos T citotóxicos y linfocitos asesinos naturales en humanos. Este hallazgo, junto con la investigación sobre el empalme alternativo del ARNhn HOIMT , sugiere que la hidroxiindol O-metiltransferasa (sinónimo de N-acetilserotonina O-metiltransferasa ) desempeña un papel en el sistema inmunitario humano, además de sus funciones en los sistemas endocrino y nervioso. En otras palabras, el gen podría expresarse en diversas isoformas en diferentes células del organismo. [ 7 ]

Gene

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa es una enzima codificada por genes ubicados en la región pseudoautosómica de los cromosomas X e Y, y se encuentra con mayor abundancia en la glándula pineal y la retina de los seres humanos. [ 8 ]

El gen humano HOIMT tiene una longitud aproximada de 35 kb y contiene entre 9 y 10 exones . Este gen puede sufrir empalme alternativo para formar al menos tres isoformas posibles , aunque cada una de ellas desempeña la misma función en la biosíntesis de melatonina. También se ha descubierto que el gen contiene múltiples regiones promotoras, lo que indica la existencia de diversos mecanismos de regulación. [ 9 ]

En los humanos, la enzima ASMT está codificada por el gen pseudoautosómico ASMT . Existe una copia cerca de los extremos de los brazos cortos tanto del cromosoma X como del cromosoma Y. [ 10 ] [ 9 ]

Estructura

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT) adopta la arquitectura canónica de metiltransferasa dependiente de SAM en su dominio catalítico C-terminal , donde una lámina β de siete hebras flanqueada por hélices α forma el bolsillo de unión a S-adenosil-L-metionina (SAM) y el sitio catalítico característicos de las metiltransferasas de clase I ( tipo Rossmann ). La ASMT funciona como un homodímero , con los dominios N-terminales predominantemente helicoidales de dos monómeros entrelazándose para estabilizar la estructura cuaternaria y contribuir a la geometría adecuada del sitio activo. En la estructura de rayos X humana, el bolsillo de unión al sustrato posiciona el grupo 5-hidroxi de la N-acetilserotonina para el ataque nucleofílico sobre el grupo metilo derivado de SAM, mientras que los residuos conservados coordinan SAM o S-adenosil-L-homocisteína (SAH) e interactúan con el anillo de indol para forzar la transferencia de O-metilo regioselectiva. [ 11 ]

La estructura de la N - acetilserotonina O-metiltransferasa se ha determinado mediante difracción de rayos X. [ 12 ]

Función

La N-acetilserotonina O-metiltransferasa se puede clasificar en tres tipos de grupos funcionales de enzimas: transferasas , transferasas de grupos de un carbono y metiltransferasas . [ 6 ]

Esta enzima cataliza dos reacciones en la vía metabólica del triptófano , ambas relacionadas con la serotonina . La serotonina tiene múltiples destinos en esta vía, y la N-acetilserotonina O-metiltransferasa cataliza reacciones en dos de estos destinos. Si bien la enzima ha sido estudiada principalmente por su catálisis del paso final de la vía de la serotonina a la melatonina, también cataliza una de las reacciones en el proceso de múltiples pasos de la serotonina → 5-metoxiindolacetato.

Reacciones catalizadas

En una vía metabólica a partir del triptófano , la N-acetilserotonina O-metiltransferasa cataliza dos reacciones distintas. La primera es la reacción de la N-acetilserotonina a melatonina. La S-adenosil-L-metionina (SAM) se utiliza como fuente del grupo metilo y se convierte en S-adenosil-L-homocisteína (SAH). [ 6 ] [ 13 ]

La segunda reacción catalizada por la enzima se produce más adelante en la vía metabólica, después de que la serotonina se haya metabolizado a ácido 5-hidroxiindolacético. Este se convierte posteriormente en 5-metoxiindolacetato, con el mismo cofactor SAM . [ 6 ] [ 14 ]

Representación bidimensional de la estructura química del ácido 5-hidroxiindolacético.
ácido 5-hidroxiindolacético
+ SAM
 
 
 
 
Flecha de reacción hacia la derecha
 
 
 
ácido 5-metoxiindolacético
+ SAH
 

Importancia clínica

Cáncer

Existe evidencia de una alta expresión del gen HIOMT en tumores parenquimatosos pineales (TPP). Este hallazgo ha impulsado el estudio de la expresión génica variable como marcador diagnóstico para dichos tumores. Niveles anormalmente altos de HIOMT en estas glándulas podrían indicar la presencia de TPP en el cerebro. [ 15 ]

Trastornos psiquiátricos

Los niveles de melatonina se utilizan como marcador de rasgo para los trastornos del estado de ánimo, lo que significa que los niveles anormales de melatonina pueden usarse junto con otros criterios diagnósticos para determinar si existe un trastorno del estado de ánimo (por ejemplo , trastorno afectivo estacional , trastorno bipolar o trastorno depresivo mayor ). Los niveles de melatonina también pueden usarse como marcador de estado, lo que contribuye a las conclusiones sobre la gravedad de la enfermedad de un paciente en un momento dado. Dado que los estudios han demostrado una correlación directa entre la cantidad de hidroxiindol-O-metiltransferasa en la glándula pineal y el nivel de melatonina, un mayor conocimiento de la HIOMT podría proporcionar información valiosa sobre la naturaleza y el inicio de estos trastornos incapacitantes. [ 16 ]

Trastornos del desarrollo

Se encontró que los sujetos con autismo tenían niveles significativamente más bajos de melatonina y acetilserotonina O-metiltransferasa (ASMT) que los controles. [ 17 ] [ 18 ]

análisis de ligamiento

Existe polimorfismo de alta frecuencia en la región PAR de los cromosomas sexuales, donde se localiza el gen HIOMT. El análisis de ligamiento de un locus patológico con polimorfismo de alta frecuencia en esta región podría aportar información crucial sobre la función de este gen en los trastornos genéticos. [ 19 ]

Investigación

HIOMT como reactivo limitante en la vía biosintética de la melatonina

Ha habido cierta controversia sobre el poder regulador de la hidroxiindol-O-metiltransferasa en la producción de melatonina. En 2001, se argumentó que otra enzima de la vía, la N-acetiltransferasa (NAT), era el reactivo limitante en la producción de melatonina. [ 20 ] Sin embargo, hallazgos recientes han sugerido que la HIOMT, y no la NAT, es el reactivo limitante, y se ha demostrado que existe una correlación directa entre la expresión de HIOMT y los niveles de melatonina. [ 21 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000196433 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000093806 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Kanehisa M, Goto S, Hattori M, Aoki-Kinoshita KF, Itoh M, Kawashima S, et al. (enero de 2006). "De la genómica a la genómica química: nuevos desarrollos en KEGG" . Nucleic Acids Research . 34 (número especial de bases de datos): D354– D357. doi : 10.1093/nar/ gkj102 . PMC 1347464. PMID 16381885 .   [Véanse también los comentarios en la página web de Thomson]
  6. 1 2 3 4 5 Enzima 2.1.1.4 en la base de datos de vías metabólicas KEGG .
  7. ↑ Pozo D, García-Mauriño S, Guerrero JM, Calvo JR (agosto de 2004). "Expresión de ARNm del receptor nuclear RZR/RORalfa, el receptor de membrana de melatonina MT y la hidroxindol-O-metiltransferasa en diferentes poblaciones de células inmunitarias humanas". Journal of Pineal Research . 37 (1): 48– 54. doi : 10.1111/j.1600-079X.2004.00135.x . PMID 15230868. S2CID 22197004 .  
  8. ↑ Herencia Mendeliana en el Hombre en Línea (OMIM): ASMT del cromosoma X - 300015
  9. 1 2 Rodriguez IR, Mazuruk K, Schoen TJ, Chader GJ (diciembre de 1994). "Análisis estructural del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa humana. Presencia de dos promotores distintos" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (50): 31969– 31977. doi : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . PMID 7989373 . 
  10. ↑ Donohue SJ, Roseboom PH, Illnerova H, Weller JL, Klein DC (octubre de 1993). "Hidroxiindol-O-metiltransferasa humana: presencia del fragmento LINE-1 en un clon de ADNc y ARNm pineal". DNA and Cell Biology . 12 (8): 715–727 . doi : 10.1089/dna.1993.12.715 . PMID 8397829 . 
  11. ^ Sun Q, Huang M, Wei Y (marzo de 2021). "Diversidad de los mecanismos de reacción de las enzimas dependientes de SAM" . Acta Pharmaceutica Sínica. B . 11 (3): 632– 650. doi : 10.1016/j.apsb.2020.08.011 . PMC 7982431 . PMID 33777672 .  
  12. ↑ Botros HG, Legrand P, Pagan C, Bondet V, Weber P, Ben-Abdallah M, et al. (enero de 2013). "Estructura cristalina y mapeo funcional de la ASMT humana, la última enzima de la vía de síntesis de melatonina". Journal of Pineal Research . 54 (1): 46– 57. doi : 10.1111/j.1600-079x.2012.01020.x . PMID 22775292. S2CID 205836404 .   
  13. ↑ Caspi R (22-05-2013). "Vía metabólica: biosíntesis de serotonina y melatonina I" . Base de datos de vías metabólicas MetaCyc . Consultado el 10-11-2025 .
  14. ↑ Maltsev N, Glass E, Sulakhe D, Rodriguez A, Syed MH, Bompada T, et al. (enero de 2006). "PUMA2: análisis de alto rendimiento basado en cuadrículas de genomas y vías metabólicas" . Nucleic Acids Research . 34 (número especial de bases de datos): D369– D372. doi : 10.1093/nar/gkj095 . PMC 1347457. PMID 16381888 .   
  15. ↑ Fèvre-Montange M, Champier J, Szathmari A, Wierinckx A, Mottolese C, Guyotat J, et al. (julio de 2006). "El análisis de microarrays revela patrones de expresión génica diferencial en tumores de la región pineal" . Journal of Neuropathology and Experimental Neurology . 65 (7): 675– 684. doi : 10.1097/01.jnen.0000225907.90052.e3 . PMID 16825954 .  
  16. ↑ Srinivasan V, Smits M, Spence W, Lowe AD, Kayumov L, Pandi-Perumal SR, et al. (2006). "Melatonina en los trastornos del estado de ánimo". The World Journal of Biological Psychiatry . 7 (3): 138– 151. doi : 10.1080/15622970600571822 . PMID 16861139 . S2CID 21794734 .   
  17. ↑ "Estudios genéticos investigan el papel de la hormona del sueño en el autismo" . 13 de noviembre de 2011.
  18. ↑ Ji Q, Li SJ, Zhao JB, Xiong Y, Du XH, Wang CX, et al. (mayo de 2023). " Mecanismos genéticos y neuronales de los trastornos del sueño en niños con trastorno del espectro autista: una revisión" . Frontiers in Psychiatry . 14 1079683. doi : 10.3389/fpsyt.2023.1079683 . PMC 10185750. PMID 37200906 .   
  19. ↑ Yi H, Donohue SJ, Klein DC, McBride OW (febrero de 1993). "Localización del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa en la región pseudoautosómica: implicaciones para el mapeo de trastornos psiquiátricos". Human Molecular Genetics . 2 (2): 127– 131. doi : 10.1093/hmg/2.2.127 . PMID 8098975 . 
  20. ↑ Djeridane Y, Touitou Y (abril de 2001). "La administración crónica de diazepam afecta de manera diferencial la síntesis de melatonina en las glándulas pineal y harderiana de la rata". Psicofarmacología . 154 (4): 403– 407. doi : 10.1007/s002130000631 . PMID 11349394. S2CID 22918068 .  
  21. ^ Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z (2007). "Melatonina y sus metabolitos: nuevos hallazgos sobre su producción y sus acciones eliminadoras de radicales" . Acta Biochimica Polonica . 54 (1): 1– 9. doi : 10.18388/abp.2007_3264 . PMID 17351668 . 

Lecturas adicionales

  • Itoh MT, Hosaka T, Mimuro T, Hamada N, Ishizuka B (marzo de 2003). "La hormona liberadora de gonadotropina aumenta la liberación de melatonina en la glándula pineal de la rata hembra in vitro". Hormone and Metabolic Research = Hormon- Und Stoffwechselforschung = Hormones Et Metabolisme . 35 (3): 153– 157. doi : 10.1055/s-2003-39076 . PMID 12734775. S2CID 22082149 .  
  • Fukuda T, Akiyama N, Ikegami M, Takahashi H, Sasaki A, Oka H, ​​et  al. (mayo de 2010). "Expresión de la enzima hidroxiindol-O-metiltransferasa en el sistema nervioso central humano y en tumores de células parenquimatosas pineales" . Journal of Neuropathology and Experimental Neurology . 69 (5): 498– 510. doi : 10.1097/NEN.0b013e3181db7d3c . PMID 20418777 . 
  • Donohue SJ, Roseboom PH, Illnerova H, Weller JL, Klein DC (octubre de 1993). "Hidroxiindol-O-metiltransferasa humana: presencia del fragmento LINE-1 en un clon de ADNc y ARNm pineal". DNA and Cell Biology . 12 (8): 715– 727. doi : 10.1089/dna.1993.12.715 . PMID 8397829 . 
  • Toma C, Rossi M, Sousa I, Blasi F, Bacchelli E, Alen R, et  al. (noviembre de 2007). "¿Es ASMT un gen de susceptibilidad para los trastornos del espectro autista? Un estudio de replicación en poblaciones europeas". Molecular Psychiatry . 12 (11): 977– 979. doi : 10.1038/sj.mp.4002069 . PMID 17957233. S2CID 20794666 .  
  • Jonsson L, Ljunggren E, Bremer A, Pedersen C, Landén M, Thuresson K, et  al. (abril de 2010). " Detección de mutaciones en genes relacionados con la melatonina en pacientes con trastornos del espectro autista" . BMC Medical Genomics . 3 10. doi : 10.1186/1755-8794-3-10 . PMC 3020629. PMID 20377855 .  
  • Holt R, Barnby G, Maestrini E, Bacchelli E, Brocklebank D, Sousa I, et  al. (septiembre de 2010). " Estudios de ligamiento y genes candidatos de trastornos del espectro autista en poblaciones europeas" . European Journal of Human Genetics . 18 (9): 1013– 1019. doi : 10.1038/ejhg.2010.69 . PMC 2987412. PMID 20442744 .  
  • Gałecki P, Szemraj J, Bartosz G, Bieńkiewicz M, Gałecka E, Florkowski A, et  al. (mayo de 2010). "Polimorfismos de un solo nucleótido y expresión de ARNm para la enzima limitante de la velocidad de síntesis de melatonina en el trastorno depresivo recurrente". Journal of Pineal Research . 48 (4): 311– 317. doi : 10.1111/j.1600-079X.2010.00754.x . PMID 20433639. S2CID 24963323 .  
  • Yi H, Donohue SJ, Klein DC, McBride OW (febrero de 1993). "Localización del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa en la región pseudoautosómica: implicaciones para el mapeo de trastornos psiquiátricos". Human Molecular Genetics . 2 (2): 127– 131. doi : 10.1093/hmg/2.2.127 . PMID 8098975 . 
  • Sato T, Deguchi T, Ichikawa T, Fujieda H, Wake K (marzo de 1991). "Localización de células sintetizadoras de hidroxiindol O-metiltransferasa en el epitálamo bovino: inmunocitoquímica e hibridación in situ". Cell and Tissue Research . 263 (3): 413– 418. doi : 10.1007/BF00327275 . PMID 1878930. S2CID 7189534 .  
  • Rodriguez IR, Mazuruk K, Schoen TJ, Chader GJ (diciembre de 1994). "Análisis estructural del gen de la hidroxiindol-O-metiltransferasa humana. Presencia de dos promotores distintos" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (50): 31969–31977 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . PMID 7989373 . 
  • Stefulj J, Hörtner M, Ghosh M, Schauenstein K, Rinner I, Wölfler A, et  al. (mayo de 2001). "Expresión génica de las enzimas clave de la síntesis de melatonina en tejidos extrapineales de la rata". Journal of Pineal Research . 30 (4): 243– 247. doi : 10.1034/j.1600-079X.2001.300408.x . PMID 11339514. S2CID 5800718 .  
  • Melke J, Goubran Botros H, Chaste P, Betancur C, Nygren G, Anckarsäter H, et  al. (enero de 2008). " Síntesis anormal de melatonina en trastornos del espectro autista" . Molecular Psychiatry . 13 (1): 90– 98. doi : 10.1038/sj.mp.4002016 . PMC 2199264. PMID 17505466 .