asparagina sintetasa

Las células cancerosas exhiben un rápido crecimiento y división celular y, por consiguiente, tienen una mayor necesidad nutricional. ^{[ 5 ]} La expresión particularmente baja de asparagina sintetasa en la leucemia linfoblástica aguda primaria ( LLA ) y en numerosas líneas celulares de LLA, en comparación con la de las células normales, hace que el agotamiento de asparagina sea un método de tratamiento eficaz debido a la inusual dependencia de las células de la asparagina sérica circulante como nutriente necesario para el crecimiento. ^{[ 2 ] [ 5 ]} Como resultado, la L-asparaginasa es un fármaco quimioterapéutico común utilizado en el tratamiento de la LLA y puede tener aplicaciones en otros cánceres negativos para la asparagina sintetasa, como los linfomas, debido a su actividad asparaginasa para agotar la asparagina sérica. ^{[ 9 ]} Este agotamiento de la asparagina sérica conduce a un posterior eflujo rápido de asparagina celular, que es inmediatamente atacada y destruida también por la L-asparaginasa. ^{[ 5 ]} Debido a la respuesta transitoria de estos cánceres susceptibles en reacción al agotamiento de asparagina, el crecimiento tumoral se inhibe significativamente debido a la deficiencia nutricional. ^{[ 5 ] [ 3 ]}

La mayoría de las células somáticas expresan cantidades basales suficientes de asparagina sintetasa para contrarrestar esta deficiencia de asparagina y sobrevivir a los efectos de la L-asparaginasa. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]} Además, estas células normales pueden aumentar la expresión de asparagina sintetasa en respuesta al agotamiento de asparagina, contrarrestando aún más algunos de los efectos tóxicos del medicamento sobre la actividad celular normal, una característica deseable para los fármacos quimioterapéuticos. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 5 ]}

Sin embargo, el efecto opuesto es visible en casos de cánceres resistentes a la asparaginasa. ^{[ 3 ]} En estos cánceres resistentes, el efecto del agotamiento de asparagina en sangre a través de L-asparaginasa conduce en cambio a una sobreexpresión significativa de asparagina sintetasa para compensar, anulando efectivamente el efecto del fármaco quimioterapéutico. ^{[ 3 ]} Por ejemplo, en modelos de ratón, 24 horas después de la exposición a L-asparaginasa, los tumores resistentes al agotamiento respondieron con aumentos de 5 a 19 veces en la expresión de asparagina sintetasa. ^{[ 10 ]} Estos tumores resistentes también expresan inherentemente niveles más altos de actividad de asparagina sintetasa, incluso sin la aplicación de L-asparaginasa para impulsar una mayor expresión. ^{[ 11 ]} Tendencias similares también se observan a menudo en estudios en humanos, con altos niveles de actividad de asparagina sintetasa detectados en casos de tratamiento resistentes a la asparaginasa en comparación con la actividad insignificante de los casos susceptibles. ^{[ 12 ]} Como se observa en estudios in vitro de líneas celulares de leucemia humana resistentes, incluso seis semanas después de la eliminación de los factores que agotan la asparagina, el nivel aumentado de expresión de la asparagina sintetasa no volvió a un estado basal, sino que permaneció elevado y mantuvo la resistencia continua al fármaco. ^{[ 13 ]}

Aunque en estos estudios no se han descrito los mecanismos subyacentes a la sobreexpresión sostenida de ASNS, el análisis transcriptómico de dos pacientes con LLA-T que recayeron tras el tratamiento con L-asparaginasa reveló un intercambio recurrente del promotor con KMT2E que provocó la sobreexpresión de ASNS y resistencia a la L-asparaginasa. ^{[ 14 ]} Además, se ha demostrado en modelos murinos que el subcultivo repetido de células tumorales sensibles a la L-asparaginasa en concentraciones subletales de L-asparaginasa podría eventualmente generar resistencia, lo que supone una posible preocupación, ya que los tratamientos de quimioterapia a dosis bajas podrían fomentar el desarrollo de células resistentes. ^{[ 15 ]}

Se ha observado una correlación entre la eficacia de la L-asparaginasa y los niveles de proteína asparagina sintetasa en varias líneas celulares ováricas humanas. ^{[ 16 ]} Como se mencionó anteriormente, este resultado confirmó observaciones similares en líneas celulares de leucemia humana. ^{[ 16 ]} Por lo tanto, la asparagina sintetasa podría utilizarse como biomarcador en la detección del cáncer de ovario y en su posible tratamiento. ^{[ 16 ]}

Se imitó una transición epitelial a mesenquimal en células metastásicas adaptando células de cáncer de próstata PC-3 de cultivo adherente a cultivo en suspensión y luego se examinó para investigar cambios en la expresión génica concurrentes con esta adaptación a la suspensión. ^{[ 17 ]} Se encontró que la expresión de asparagina sintetasa era seis veces mayor en las células en suspensión que en las células adherentes. ^{[ 17 ]} En xenoinjertos de una línea celular de cáncer de mama humano en un modelo de ratón metastásico establecido, ^{[ 2 ] [ 18 ]} la asparagina sintetasa estaba elevada en células tumorales circulantes aisladas de la sangre del ratón en comparación con la línea celular parental. ^{[ 2 ] [ 18 ]} Cuando estas células tumorales circulantes se devolvieron a un cultivo in vitro y se expusieron a hipoxia, mostraron una expresión basal más alta y una mayor inducción de asparagina sintetasa que su línea celular parental. ^{[ 2 ] [ 18 ]} También se encontró que estas células tumorales circulantes tenían una mayor capacidad de formación de colonias en ensayos de agar blando en condiciones hipóxicas y crecían más rápido cuando se reimplantaban como xenoinjertos. ^{[ 2 ] [ 18 ]} La mayor prevalencia de asparaginasa sintetasa en las células metastásicas sugiere que su actividad puede ser beneficiosa para la supervivencia de las células tumorales circulantes. ^{[ 2 ] [ 18 ]}