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Articulo de referencia

ATP citrato sintasa

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La ATP citrato sintasa (también conocida como ATP citrato liasa (ACLY) ) es una enzima que en los animales cataliza un paso importante en la biosíntesis de ácidos grasos . [ 2 ] Al convertir el citrato en acetil-CoA , la enzima vincula el metabolismo de los carbohidratos , que produce citrato como intermediario , con la biosíntesis de ácidos grasos , que consume acetil-CoA. [ 3 ] En las plantas, la ATP citrato liasa genera precursores citosólicos de acetil-CoA de miles de metabolitos especializados , incluyendo ceras , esteroles y policétidos . [ 4 ]

Función

La ATP citrato liasa es la enzima principal responsable de la síntesis de acetil-CoA citosólico en muchos tejidos. Esta enzima es un tetrámero de subunidades aparentemente idénticas. En animales, el producto, el acetil-CoA, se utiliza en varias vías biosintéticas importantes , incluyendo la lipogénesis y la colesterogénesis . [ 5 ] Se activa por la insulina . [ 6 ]

En las plantas, la ATP citrato liasa genera acetil-CoA para los metabolitos sintetizados citosólicamente ; el acetil-CoA no se transporta a través de las membranas subcelulares de las plantas. Dichos metabolitos incluyen: ácidos grasos alargados (utilizados en aceites de semillas , fosfolípidos de membrana , las fracciones de ceramida de los esfingolípidos , cutícula , cutina y suberina ); flavonoides ; ácido malónico ; fenoles acetilados , alcaloides , isoprenoides , antocianinas y azúcares ; e isoprenoides derivados del mevalonato (por ejemplo, sesquiterpenos , esteroles, brasinosteroides ); derivados de malonilo y acilo (d-aminoácidos, flavonoides malonilados, proteínas aciladas, preniladas y malonadas). [ 4 ] La biosíntesis de ácidos grasos de novo en las plantas ocurre en los plastidios ; Por lo tanto, la ATP citrato liasa no es relevante para esta vía metabólica.

Reacción

La ATP citrato liasa es responsable de catalizar la conversión del ácido cítrico y la coenzima A (CoA) en acetil-CoA y ácido oxaloacético, impulsada por la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP). [ 3 ] En presencia de ATP y CoA, la citrato liasa cataliza la escisión del citrato para producir acetil-CoA, oxalacetato, difosfato de adenosina ( ADP ) y ortofosfato (Pi ):

Anteriormente, a esta enzima se le asignó el número EC 4.1.3.8. [ 7 ]

Ubicación

La enzima es citosólica en plantas [ 4 ] y animales. [ 8 ] [ 9 ]

Estructura

La enzima está compuesta por dos subunidades en plantas verdes (incluidas Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , monocotiledóneas y eudicotiledóneas ), especies de hongos , glaucofitas , Chlamydomonas y procariotas .

Las enzimas ACL animales son homoméricas; una fusión de los genes ACLA y ACLB probablemente ocurrió tempranamente en la historia evolutiva de este reino. [ 4 ]

La ATP citrato liasa de mamíferos posee un dominio de unión al citrato en el extremo N-terminal con una conformación de Rossmann , seguido de un dominio de unión a la CoA y un dominio de CoA ligasa, y finalmente un dominio de citrato sintasa en el extremo C-terminal . La hendidura entre los dominios de unión a la CoA y de citrato sintasa constituye el sitio activo de la enzima, donde se unen tanto el citrato como la acetil-coenzima A.

En 2010, se determinó una estructura de la ATP citrato liasa humana truncada utilizando difracción de rayos X a una resolución de 2,10 Å . [ 3 ] En 2019, se determinó una estructura de longitud completa de ACLY humana en complejo con los sustratos coenzima A, citrato y Mg.ADP mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 3,2 Å. [ 1 ] Además, en 2019 se determinó una estructura de longitud completa de ACLY en complejo con un inhibidor mediante métodos de crio-EM a una resolución de 3,7 Å. [ 10 ] Estructuras adicionales de ACLY-A/B heteromérica de la bacteria verde del azufre Chlorobium limicola y la arquea Methanosaeta concilii muestran que la arquitectura de ACLY está conservada evolutivamente . [ 1 ] Las estructuras de longitud completa de ACLY mostraron que la proteína tetramérica se oligomeriza a través de su dominio C-terminal. El dominio C-terminal no se había observado en las estructuras cristalinas truncadas determinadas previamente. La región C-terminal de ACLY se ensambla en un módulo tetramérico que es estructuralmente similar a la citril-CoA liasa (CCL) que se encuentra en bacterias de ramificación profunda. [ 1 ] [ 11 ] Este módulo CCL cataliza la escisión del intermedio citril-CoA en los productos acetil-CoA y oxalacetato. En 2019, también se informaron estructuras de crio-EM de ACLY humana, sola o unida a sustratos o productos. [ 12 ] [ 13 ] ACLY forma un homotetrámero con un módulo rígido de homología de citrato sintasa (CSH), flanqueado por cuatro dominios flexibles de homología de acetil-CoA sintetasa (ASH); CoA se une en la interfaz CSH-ASH en conformaciones productivas o improductivas mutuamente excluyentes. La estructura de un mutante catalítico de ACLY en presencia de ATP, citrato y sustratos de CoA revela un intermedio de CoA y fosfocitrato en el dominio N-terminal. También se determinaron estructuras por crio-EM de ACLY con productos unidos y sustratos unidos a 3,0 Å y 3,1 Å. Se determinó una estructura por EM del mutante E599Q en complejo con CoA y un intermedio de fosfocitrato a una resolución de 2,9 Å. La comparación entre estas estructuras de apo-ACLY y ACLY con ligandos unidos demostró cambios conformacionales en el dominio ASH (dominio N-terminal) cuando se unen diferentes ligandos.

Farmacología

La acción de la enzima puede ser inhibida por el conjugado de coenzima A del ácido bempedoico , un compuesto que reduce el colesterol LDL en humanos. [ 14 ] El fármaco fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en febrero de 2020 para su uso en los Estados Unidos.

Referencias

  1. ^ Verschueren KH, Blanchet C, Felix J , Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al . (Abril de 2019). "Estructura de la ATP citrato liasa y origen de la citrato sintasa en el ciclo de Krebs" (PDF) . Naturaleza . 568 (7753): 571– 575. Bibcode : 2019Natur.568..571V . doi : 10.1038/s41586-019-1095-5 . PMID 30944476 . S2CID 92999924 .   
  2. ↑ Elshourbagy NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (marzo de 1992). "Clonación y expresión de un ADNc de ATP-citrato liasa humana" . European Journal of Biochemistry . 204 (2): 491–9 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x . PMID 1371749 .  
  3. 1 2 3 Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (agosto de 2010). "Identificación del sitio de unión al citrato de la ATP-citrato liasa humana mediante cristalografía de rayos X" . The Journal of Biological Chemistry . 285 (35): 27418– 28. doi : 10.1074/jbc.M109.078667 . PMC 2930740. PMID 20558738 .  
  4. 1 2 3 4 Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (octubre de 2002). " Caracterización molecular de una ATP-citrato liasa heteromérica que genera acetil-coenzima A citosólica en Arabidopsis" . Plant Physiology . 130 (2): 740– 56. doi : 10.1104/pp.008110 . PMC 166603. PMID 12376641 .   
  5. ↑ "Gen Entrez: ATP citrato liasa" .
  6. ↑ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (diciembre de 2007). "Un papel para la ATP-citrato liasa, la enzima málica y el ciclo piruvato/citrato en la secreción de insulina inducida por glucosa" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (49): 35657–65 . doi : 10.1074/jbc.M707294200 . PMID 17928289 . 
  7. ↑ ATP+Citrato+Liasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  8. ↑ Zaidi N, Swinnen JV, Smans K (2012). "ATP-citrato liasa: un actor clave en el metabolismo del cáncer" . Cancer Research . 72 (15): 3709– 3714. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-11-4112 . PMID 22787121 . 
  9. ↑ Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G (2015). "Acetil coenzima A: un metabolito central y segundo mensajero" . Cell Metabolism . 21 (6): 805– 821. doi : 10.1016/j.cmet.2015.05.014 . PMID 26039447 . 
  10. ^ Wei J, Leit S, Kuai J, Therrien E, Rafi S, Harwood HJ y col. (Abril de 2019). "Un mecanismo alostérico para una potente inhibición de la ATP-citrato liasa humana". Naturaleza . 568 (7753): 566– 570. Bibcode : 2019Natur.568..566W . doi : 10.1038/s41586-019-1094-6 . PMID 30944472 . S2CID 93000843 .   
  11. ↑ Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (mayo de 2004). "Una nueva enzima, la citril-CoA liasa, que cataliza el segundo paso de la reacción de escisión del citrato en Hydrogenobacter thermophilus TK-6". Molecular Microbiology . 52 (3): 763–70 . doi : 10.1111 / j.1365-2958.2004.04010.x . PMID 15101982. S2CID 32105039 .  
  12. ↑ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (enero de 2020). "Base molecular para la producción de acetil-CoA por la ATP-citrato liasa" . Nature Structural & Molecular Biology . 27 (1): 33– 41. doi : 10.1038/s41594-019-0351-6 . PMC 8436250. PMID 31873304 .  
  13. ↑ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (mayo de 2020). "Corrección del autor: Base molecular para la producción de acetil-CoA por la ATP-citrato liasa" . Nature Structural & Molecular Biology . 27 (5): 511– 513. doi : 10.1038/s41594-020-0421-9 . PMC 8439269. PMID 32242119 .  
  14. ↑ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Ensayo CLEAR Harmony) (marzo de 2019). "Seguridad y eficacia del ácido bempedoico para reducir el colesterol LDL" . The New England Journal of Medicine . 380 (11): 1022– 1032. doi : 10.1056/NEJMoa1803917 . hdl : 10044/1/68213 . PMID 30865796 .  

Lecturas adicionales

  • Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, de Bakker PI, Word JM, Prisant MG, et  al. (febrero de 2003). "Validación de la estructura mediante la geometría de Calpha: desviación de phi, psi y Cbeta". Proteins . 50 ( 3): 437– 50. doi : 10.1002/prot.10286 . PMID 12557186. S2CID 8358424 .  
  • Lill U, Schreil A, Eggerer H (julio de 1982). "Aislamiento de fragmentos enzimáticamente activos formados por proteólisis limitada de la ATP citrato liasa". European Journal of Biochemistry . 125 (3): 645– 50. doi : 10.1111/j.1432-1033.1982.tb06731.x . PMID 6749502 . 
  • Srere PA, Lipmann F (1953). "Una reacción enzimática entre citrato, adenosín trifosfato y coenzima A". Journal of the American Chemical Society . 75 (19): 4874. Bibcode : 1953JAChS..75.4874S . doi : 10.1021/ja01115a547 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .