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Articulo de referencia

Célula presentadora de antígeno

La presentación de antígenos estimula a las células T inmaduras a convertirse en células CD8+ maduras "citotóxicas" o en células CD4 + maduras "auxiliares". Una célula presentad...

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La presentación de antígenos estimula a las células T inmaduras a convertirse en células CD8+ maduras "citotóxicas" o en células CD4 + maduras "auxiliares".

Una célula presentadora de antígenos ( CPA ) o célula accesoria es una célula que muestra un antígeno unido a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en su superficie; este proceso se conoce como presentación de antígenos . Las células T pueden reconocer estos complejos mediante sus receptores de células T (TCR). Las CPA procesan los antígenos y los presentan a las células T.

Casi todos los tipos celulares pueden presentar antígenos de alguna manera. Se encuentran en diversos tipos de tejido. Las células presentadoras de antígenos especializadas, como los macrófagos , las células B y las células dendríticas , presentan antígenos extraños a las células T colaboradoras , mientras que las células infectadas por virus (o las células cancerosas) pueden presentar antígenos de origen intracelular a las células T citotóxicas . Además de la familia de proteínas MHC, la presentación de antígenos depende de otras moléculas de señalización especializadas en la superficie tanto de las células presentadoras de antígenos como de las células T.

Las células presentadoras de antígenos (CPA) son vitales para una respuesta inmunitaria adaptativa eficaz , ya que el funcionamiento tanto de las células T citotóxicas como de las auxiliares depende de ellas. La presentación de antígenos permite la especificidad de la inmunidad adaptativa y puede contribuir a las respuestas inmunitarias contra patógenos tanto intracelulares como extracelulares. También participa en la defensa contra tumores. Algunas terapias contra el cáncer implican la creación de CPA artificiales para preparar al sistema inmunitario adaptativo y que este ataque las células malignas.

Tipos y funciones

Las células presentadoras de antígenos se dividen en dos categorías: profesionales y no profesionales. Aquellas que expresan moléculas MHC de clase II junto con moléculas coestimuladoras y receptores de reconocimiento de patrones se denominan a menudo células presentadoras de antígenos profesionales . [ 1 ] Las APC no profesionales expresan moléculas MHC de clase I.

Las células T deben activarse antes de poder dividirse y realizar su función. Esto se logra mediante la interacción con una célula presentadora de antígeno (CPA) profesional que presenta un antígeno reconocido por su receptor de células T. La CPA involucrada en la activación de las células T suele ser una célula dendrítica. Las células T no pueden reconocer (y, por lo tanto, no pueden responder a) antígenos "libres" o solubles. Solo pueden reconocer y responder a antígenos que han sido procesados ​​y presentados por células a través de moléculas transportadoras como las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Las células T colaboradoras pueden reconocer antígenos exógenos presentados en el CMH de clase II; las células T citotóxicas pueden reconocer antígenos endógenos presentados en el CMH de clase I. La mayoría de las células del cuerpo pueden presentar antígenos a las células T citotóxicas CD8+ a través del CMH de clase I; sin embargo, el término "célula presentadora de antígeno" se usa a menudo específicamente para describir las CPA profesionales. Dichas células expresan moléculas del CMH de clase I y clase II y pueden estimular tanto a las células T colaboradoras CD4 + como a las células T citotóxicas. [ 2 ] [ 3 ]

Las APC también pueden presentar lípidos extraños y propios a las células T y a las células asesinas naturales mediante el uso de la familia de proteínas CD1 , que son estructuralmente similares a la familia MHC de clase I. [ 4 ]

APC profesionales

Las APC profesionales describen aquellas capaces de proporcionar las 3 señales necesarias para activar una célula T virgen (señal 1: el antígeno en sí, el complejo péptido-MHC; señal 2: ligando coestimulador ; señal 3: citocinas para guiar la polarización de la célula T). [ 5 ] Canónicamente, los 3 tipos de pAPC son las células dendríticas, los macrófagos y las células B. Son muy eficientes en la internalización de antígenos, ya sea por fagocitosis (p. ej., macrófagos) o por endocitosis mediada por receptores (células B), procesando el antígeno en fragmentos peptídicos y luego mostrando esos péptidos (unidos a una molécula MHC de clase II) en su membrana. [ 1 ] La célula T reconoce e interactúa con el complejo antígeno-molécula MHC de clase II en la membrana de la célula presentadora de antígeno. Posteriormente, la célula presentadora de antígeno produce una señal coestimuladora adicional, lo que conduce a la activación de la célula T. La expresión de moléculas coestimuladoras y MHC de clase II son características definitorias de las APC profesionales. [ 1 ] Todas las APC profesionales también expresan moléculas MHC de clase I. [ 2 ]

Los principales tipos de células presentadoras de antígenos profesionales son las células dendríticas, los macrófagos y las células B. [ 1 ]

Células dendríticas (CD)

Las células dendríticas tienen el rango más amplio de presentación de antígenos y son necesarias para la activación de las células T vírgenes. [ 1 ] Las DC presentan antígenos tanto a las células T auxiliares como a las citotóxicas. También pueden realizar la presentación cruzada , un proceso mediante el cual presentan antígenos exógenos en moléculas MHC de clase I a las células T citotóxicas. La presentación cruzada permite la activación de estas células T. [ 2 ] Las células dendríticas también desempeñan un papel en la tolerancia periférica , que contribuye a la prevención de enfermedades autoinmunes . [ 6 ]

Antes de encontrarse con un antígeno extraño, las células dendríticas expresan niveles muy bajos de MHC de clase II y moléculas coestimuladoras en su superficie celular. Estas células dendríticas inmaduras son ineficaces para presentar antígenos a las células T colaboradoras. Una vez que los receptores de reconocimiento de patrones de una célula dendrítica reconocen un patrón molecular asociado a patógenos, el antígeno es fagocitado y la célula dendrítica se activa, aumentando la expresión de las moléculas de MHC de clase II. También aumenta la expresión de varias moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de las células T, incluidas CD40 y B7. Esta última puede interactuar con CD28 en la superficie de una célula T CD4 + . [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] La célula dendrítica es entonces una APC profesional completamente madura. Se desplaza del tejido a los ganglios linfáticos, donde encuentra y activa las células T. [ 1 ]

Macrófagos

Los macrófagos pueden ser estimulados por la secreción de interferón de las células T. [ 9 ] Después de esta activación, los macrófagos pueden expresar moléculas MHC de clase II y moléculas coestimuladoras, incluido el complejo B7, y pueden presentar fragmentos de péptidos fagocitados a las células T colaboradoras. [ 7 ] [ 8 ] La activación puede ayudar a los macrófagos infectados por patógenos a eliminar la infección. [ 10 ] Derivados de monocitos , un tipo de glóbulo blanco , circularán en la sangre y entrarán en los sitios afectados y se diferenciarán de monocitos a macrófagos. En el sitio afectado, el macrófago rodea el sitio de infección o daño tisular con su membrana en un mecanismo llamado fagocitosis . [ 11 ]

células B

Las células B pueden internalizar antígenos que se unen a su receptor de células B y presentarlos a las células T colaboradoras. [ 1 ] A diferencia de las células T, las células B pueden reconocer antígenos solubles para los que su receptor de células B es específico. Posteriormente, pueden procesar el antígeno y presentar péptidos mediante moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II). Cuando una célula T colaboradora con un TCR específico para ese péptido se une, el marcador de células B CD40 se une al CD40L en la superficie de la célula T. Al ser activada por una célula T, una célula B puede experimentar un cambio de isotipo de anticuerpos, maduración de la afinidad y formación de células de memoria. [ 2 ]

APC no profesionales

Las células presentadoras de antígeno no profesionales incluyen todos los tipos de células nucleadas del cuerpo. Utilizan una molécula MHC de clase I acoplada a la beta-2 microglobulina para mostrar péptidos endógenos en la membrana celular. Estos péptidos se originan dentro de la propia célula, a diferencia del antígeno exógeno que presentan las APC profesionales mediante moléculas MHC de clase II. Las células T citotóxicas pueden interactuar con antígenos endógenos presentados mediante una molécula MHC de clase I. [ 2 ] Las APC no profesionales no suelen expresar moléculas MHC de clase II. Sin embargo, se ha observado que la presentación de antígenos a las células CD4 + a través de MHC de clase II no se limita a las APC clásicamente profesionales. Otros leucocitos, incluidos granulocitos como los mastocitos y los neutrófilos, pueden ser inducidos a hacerlo, al igual que las células endoteliales y epiteliales en determinadas circunstancias. Aun así, hay poca evidencia de que estas APC atípicas sean capaces de activar células T CD4 + vírgenes. [ 1 ]

Interacción con las células T

Después de que las células dendríticas fagocitan los patógenos, generalmente migran a la vasta red de vasos linfáticos y son transportadas por el flujo linfático a los ganglios linfáticos de drenaje . Cada ganglio linfático es un punto de recolección donde las APC pueden interactuar con las células T. [ 1 ] Durante la migración, las DC experimentan un proceso de maduración: pierden la mayor parte de su capacidad para engullir más patógenos y maduran mediante cambios en la expresión superficial de MHC y moléculas coestimuladoras, así como un aumento en la producción de citocinas. El antígeno internalizado se digiere en péptidos más pequeños que contienen epítopos , los cuales son presentados a las células T por el MHC. [ 2 ] [ 12 ]

Las células B residen en el ganglio linfático. Una vez que su receptor de células B se une a un antígeno, pueden interactuar con las células T colaboradoras activadas, como se describió anteriormente.

Una célula dendrítica que interactúa con una célula T auxiliar ya activada puede adquirir la capacidad de activarse. [ 13 ] Esto ocurre mediante la interacción de moléculas coestimuladoras, como B7 y CD40 en la célula dendrítica, con CD28 y el ligando de CD40 en la célula T. Solo las células dendríticas activadas pueden activar las células T citotóxicas. La activación de las células dendríticas por parte de las células T es fundamental para la activación de las células T citotóxicas frente a muchos patógenos, aunque el grado de ayuda de las células T necesaria puede variar. [ 14 ]

En las moléculas MHC de clase I y clase II, solo se pueden presentar ciertos epítopos de un péptido internalizado. Estos epítopos se denominan inmunodominantes. [ 15 ]

En la terapia contra el cáncer

Las APC desempeñan un papel natural en la lucha contra los tumores, mediante la estimulación de las células B y las células T citotóxicas para que produzcan anticuerpos contra antígenos relacionados con el tumor y eliminen las células malignas, respectivamente. Las células dendríticas, que presentan antígenos específicos del tumor a las células T, son clave en este proceso. Las terapias contra el cáncer han incluido el tratamiento del paciente con un mayor número de células dendríticas o células T específicas del cáncer. Sin embargo, las terapias más recientes se han centrado en células presentadoras de antígeno artificiales modificadas genéticamente, diseñadas para preparar al sistema inmunitario para atacar las células malignas. Algunas APC artificiales se derivan de células humanas; otras son acelulares y contienen proteínas MHC, moléculas coestimuladoras y los péptidos necesarios. [ 16 ] [ 17 ]

El activador de APC IMP321 se está probando en ensayos clínicos para acelerar la reacción inmune y eliminar el cáncer de mama metastásico o el melanoma . [ 18 ] [ 19 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kambayashi T, Laufer TM (noviembre de 2014). "Células presentadoras de antígenos que expresan MHC de clase II atípico: ¿puede algo reemplazar a una célula dendrítica?". Nature Reviews. Immunology . 14 (11): 719– 30. doi : 10.1038/nri3754 . PMID 25324123. S2CID 22184839 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 den Haan JM, Arens R, van Zelm MC (diciembre de 2014). "La activación del sistema inmunitario adaptativo: comunicación cruzada entre células presentadoras de antígenos, células T y células B". Immunology Letters . 162 (2 Pt B): 103–12 . doi : 10.1016/j.imlet.2014.10.011 . PMID 25455596 . 
  3. ↑ Hivroz C, Chemin K, Tourret M, Bohineust A (2012). "Interacción entre linfocitos T y células dendríticas". Critical Reviews in Immunology . 32 (2): 139– 55. doi : 10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30 . PMID 23216612 . 
  4. ↑ Barral DC, Brenner MB (diciembre de 2007). "Presentación del antígeno CD1: cómo funciona". Nature Reviews. Immunology . 7 (12): 929– 41. doi : 10.1038/nri2191 . PMID 18037897. S2CID 21290096 .  
  5. ^ Schuijs, Martijn J.; Hammad, Hamida; Lambrecht, Bart N. (enero de 2019). "Células presentadoras de antígenos profesionales y 'aficionados' en la inmunidad tipo 2" . Tendencias en Inmunología . 40 (1): 22– 34. doi : 10.1016/j.it.2018.11.001 . PMC 7610811 . PMID 30502024 .  
  6. ↑ Mbongue J, Nicholas D, Firek A, Langridge W (30 de abril de 2014). "El papel de las células dendríticas en la autoinmunidad específica de tejidos" . Journal of Immunology Research . 2014 857143. doi : 10.1155/2014/857143 . PMC 4022068. PMID 24877157 .  
  7. 1 2 Mittal SK, Roche PA (junio de 2015). "Supresión de la presentación de antígenos por IL-10" . Current Opinion in Immunology . 34 : 22–7 . doi : 10.1016/j.coi.2014.12.009 . PMC 4444374. PMID 25597442 .  
  8. 1 2 Brzostek J, Gascoigne NR, Rybakin V (2016-01-01). "Regulación específica del tipo celular de la dinámica de la sinapsis inmunológica mediante el reconocimiento del ligando B7" . Frontiers in Immunology . 7 : 24. doi : 10.3389/fimmu.2016.00024 . PMC 4740375. PMID 26870040 .  
  9. ↑ Soudja SM, Chandrabos C, Yakob E, Veenstra M, Palliser D, Lauvau G (junio de 2014). "El interferón-γ derivado de las células T de memoria instruye la potente activación de las células innatas para la inmunidad protectora" . Immunity . 40 ( 6): 974–88 . doi : 10.1016/j.immuni.2014.05.005 . PMC 4105986. PMID 24931122 .  
  10. ↑ Harding CV, Boom WH (abril de 2010). "Regulación de la presentación de antígenos por Mycobacterium tuberculosis: un papel para los receptores tipo Toll" . Nature Reviews. Microbiology . 8 (4): 296– 307. doi : 10.1038/nrmicro2321 . PMC 3037727. PMID 20234378 .  
  11. ↑ "Macrófagos". Access Science . 2015. doi : 10.1036/1097-8542.BR1109151 .
  12. ↑ Dalod M, Chelbi R, Malissen B, Lawrence T (mayo de 2014). "Maduración de las células dendríticas: especialización funcional a través de la especificidad de la señalización y la programación transcripcional" . The EMBO Journal . 33 (10): 1104–16 . doi : 10.1002/embj.201488027 . PMC 4193918. PMID 24737868 .  
  13. ↑ Lanzavecchia A (junio de 1998). "Inmunología. Licencia para matar" . Nature . 393 (6684): 413–4 . Bibcode : 1998Natur.393..413L . doi : 10.1038/30845 . PMID 9623994 . 
  14. ↑ Crispe IN (2014-01-01). "Licencia de APC y ayuda de células T CD4 + en la malaria en la etapa hepática" . Frontiers in Microbiology . 5 : 617. doi : 10.3389/fmicb.2014.00617 . PMC 4227505. PMID 25426113 .  
  15. ↑ Sadegh-Nasseri S, Chou CL, Hartman IZ, Kim A, Narayan K (junio de 2012). "Cómo funciona HLA-DM: reconocimiento de la heterogeneidad conformacional del MHC II" . Frontiers in Bioscience . 4 (4): 1325–32 . doi : 10.2741/s334 . PMID 22652874 . 
  16. ↑ Butler MO, Hirano N (enero de 2014). "Células presentadoras de antígenos artificiales basadas en células humanas para la inmunoterapia del cáncer" . Immunological Reviews . 257 (1): 191– 209. doi : 10.1111/imr.12129 . PMC 3869003. PMID 24329798 .  
  17. ↑ Eggermont LJ, Paulis LE, Tel J, Figdor CG (septiembre de 2014). "Hacia una inmunoterapia eficaz contra el cáncer: avances en el desarrollo de células presentadoras de antígenos artificiales" . Trends in Biotechnology . 32 (9): 456–65 . doi : 10.1016/j.tibtech.2014.06.007 . PMC 4154451. PMID 24998519 .  
  18. ↑ Número de ensayo clínico NCT02676869 para "Estudio de fase 1 de IMP321 como tratamiento adyuvante a la terapia anti-PD-1 en melanoma irresecable o metastásico" en ClinicalTrials.gov
  19. ↑ Número de ensayo clínico NCT02614833 para "IMP321 como tratamiento coadyuvante a la quimioterapia estándar con paclitaxel para el carcinoma metastásico de mama" en ClinicalTrials.gov

Lecturas adicionales

  • Kindt TJ, Goldsby RA (2007). Inmunología de Kuby (6.ª  ed.). WH Freeman.