Regulador de genes accesorios

El regulador de genes accesorios (agr) es un complejo de cuatro genes que regula globalmente la virulencia en Staphylococcus aureus . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Codifica un sistema de detección de quórum (QS) transcripcional de dos componentes activado por un péptido cíclico autoinductor que contiene tiolactona (AIP). ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Agr se presenta en 4 subtipos alélicos que desempeñan un papel importante en la evolución de los estafilococos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Los AIP correspondientes son mutuamente inhibidores cruzados, lo que puede potenciar la separación evolutiva de los 4 grupos. ^{[ 7 ] [ 8 ]} El receptor agr , AgrC, es una histidina fosfoquinasa (HPK) modelo que se ha utilizado para descifrar el mecanismo molecular de la transducción de señales . ^{[ 9 ]} La unión de AIP al dominio extracelular de AgrC provoca la torsión del dominio α-helicoidal intracelular para permitir la transfosforilación de la histidina del sitio activo ; los AIP inhibidores provocan que el dominio α-helicoidal se tuerza en la dirección opuesta, impidiendo la transfosforilación. ^{[ 9 ]} El circuito QS de agr autoactiva la transcripción de agrA que, a su vez, regula positivamente las modulinas solubles en fenol. ^{[ 10 ]} Más importante aún, activa la transcripción de un promotor orientado divergentemente cuyo transcrito, conocido como RNAIII , ^{[ 11 ]} es un ARN regulador de 514 nt que codifica la δ-hemolisina y es el principal efector del regulón agr . ^{[ 11 ]} RNAIII actúa mediante inhibición antisentido o activación de la traducción del gen diana. In vitro, al principio del crecimiento, se expresan genes que codifican proteínas de superficie importantes para la adhesión y la evasión inmunitaria (como la proteína A que codifica spa ^{[ 12 ]} ), lo que permite al organismo obtener un punto de apoyo. Más adelante en el crecimiento, estos genes son regulados negativamente por RNAIII y se activan aquellos que codifican toxinas, hemolisinas y otras proteínas relacionadas con la virulencia, lo que permite al organismo establecer y promulgar sus programas patológicos, como la formación de abscesos. ^{[ 13 ]} Se supone que este programa también opera in vivo. Dado que agr es esencial para el contagio estafilocócico, ^{[ 14 ]} los mutantes con deficiencia de agr no son contagiosos, pero permiten la supervivencia a largo plazo del organismo en condiciones crónicas como infecciones de implantes quirúrgicos, osteomielitis o el pulmón infectado en la fibrosis quística . En consonancia con este comportamiento, las mutaciones que inactivan la función de agr aumentan la estabilidad de los biofilms., ^{[ 15 ]} que son clave para el mantenimiento de las infecciones crónicas.

Agr está ampliamente conservado entre Bacillota ^{[ 16 ]} y tiene un papel bien definido en la regulación de la virulencia en varios géneros, especialmente Listeria y Clostridia .