Remodelación de la actina

La remodelación de la actina es el proceso bioquímico que permite las alteraciones dinámicas de la organización celular . La remodelación de los filamentos de actina ocurre de forma cíclica en las superficies celulares y constituye un aspecto fundamental de la vida celular. Durante este proceso, los monómeros de actina se polimerizan en respuesta a cascadas de señalización derivadas de señales ambientales. ^{[ 1 ]} Las vías de señalización celularhacen que la actina afecte la organización intracelular del citoesqueleto y, a menudo, también la membrana celular . Nuevamente, desencadenados por las condiciones ambientales, los filamentos de actina se descomponen en monómeros y el ciclo se completa. Las proteínas de unión a la actina (ABP) ayudan en la transformación de los filamentos de actina a lo largo del proceso de remodelación. ^{[ 1 ]} Estas proteínas son responsables de la diversa estructura y los cambios de forma de las células eucariotas . A pesar de su complejidad, la remodelación de la actina puede dar lugar a una reorganización completa del citoesqueleto en menos de un minuto. ^{[ 2 ]}

La actina sigue siendo una de las proteínas más abundantes en todos los eucariotas y es una enzima ( ATPasa ) que hidroliza gradualmente el ATP. En las células eucariotas existe en dos formas: globular o actina G y filamentosa o actina F. La actina globular es la forma monomérica de la proteína, mientras que la actina filamentosa es un polímero lineal de subunidades globulares. El ensamblaje de la actina filamentosa surge como resultado de interacciones débiles no covalentes entre la actina G y se presenta en la disposición de un polímero helicoidal asimétrico de dos hebras. ^{[ 2 ]}

The asymmetrical nature of F-actin allows for distinct binding specificities at each terminus. The terminus that presents an actin subunit with an exposed ATP binding site is commonly labeled the "(−) end". Whereas, the opposite end of the polymer that presents a cleft and lacks a free ATP binding site is referred to as the "(+) end".^[2] Additionally, the respective ends of the actin microfilament are often specified by their appearance under transmission electron microscopy during a technique known as "decoration", where the addition of myosin results in distinctive actin-myosin binding at each terminus. The terms "pointed end" and "barbed end" refer to the "(−) end" and "(+) end" respectively.^[3]

Within the cell, the concentrations of G-actin and F-actin continuously fluctuate. The assembly and disassembly of F-actin is regularly known as "actin tread-milling". In this process, G-actin subunits primarily add to the "barbed end" of the filamentous polymer. This end proves to be both more thermodynamically favored for the addition of G-actin and kinetically dynamic as well.^[4] Simultaneously, older G-actin monomers "fall off" of the pointed end of the microfilament. At the "pointed end" of the F-actin polymer, actin monomers are bound to ADP, which dissociates more readily and rapidly than ATP-bound actin, which is found at the "barbed end" of the polymer. Thus, in environments with high concentrations of free actin subunits, filamentous growth at the "barbed end" remains greater than that of the "pointed end". This "tread-milling", essentially exists as a simplified explanation of the actin remodeling process.^[2]

Cell surface (cortical) actin remodeling is a cyclic (9-step) process where each step is directly responsive to a cell signaling mechanism. Over the course of the cycle, actin begins as a monomer, elongates into a polymer with the help of attached actin-binding-proteins, and disassembles back into a monomer so the remodeling cycle may commence again.^[1][5] The dynamic function of actin remodeling is directly correlated to the immense variability of cell shape, structure, and behavior.

Initiation

Consiste en varios mecanismos posibles que, en última instancia, determinan dónde y cuándo se produce la elongación del filamento de actina. En el mecanismo que implica la descapuchación del extremo barbado, la polimerización de actina regulada por difusión de subunidades unidas a proteínas secuestradoras de monómeros de actina controla la iniciación. La timosina y la profilina son proteínas secuestradoras de monómeros de actina que mantienen la capacidad de limitar la nucleación espontánea , deteniendo así el proceso de remodelación de la actina y devolviendo el ciclo a su primera etapa. ^{[ 6 ]} Además, la célula utiliza polifosfoinosítidos para ayudar en la eliminación de todas las proteínas de taponamiento del "extremo barbado" conocidas . ^{[ 1 ]}

Posibles mecanismos:

• Nucleación de novo por el complejo Arp2/3 , forminas y Spire que forma un trímero ^{[ 3 ].}
• Descapuchamiento del extremo barbado mediante la eliminación de las proteínas de capuchamiento del extremo barbado ( CapZ , Hsp70 , EPS8 ) ^{[ 1 ]}
• Desbloqueo del extremo barbado por proteínas de unión a la actina que cortan los filamentos de actina ^{[ 1 ]}

Alargamiento

Facilitada in vivo por promotores de polimerización y proteínas inhibidoras del bloqueo del extremo barbado. La fase de elongación comienza cuando la concentración de polímeros cortos de actina F es significativamente mayor que en el equilibrio. ^{[ 7 ]} En este punto, ambos extremos aceptan la adición de nuevos monómeros (aunque principalmente en el "extremo barbado") y el microfilamento de actina se alarga. ^{[ 4 ]}

Terminación

Implica la degradación de polifosfoinosítidos y la reactivación de las proteínas de taponamiento del extremo barbado Hsp70 y CapZ, reiniciando así el taponamiento del extremo barbado y disminuyendo considerablemente la elongación. A pesar de la presencia de proteínas de taponamiento activas, ciertos inhibidores, como la profilina , las forminas , la ENA y la VASP, promueven la elongación. ^{[ 6 ]} Estos inhibidores pueden funcionar mediante diversos métodos; sin embargo, la mayoría emplea la inhibición de la despolimerización de subunidades y de las proteínas de unión a la actina que despolimerizan la actina. ^{[ 1 ]}

Amplificación ramificada

Consiste en la nucleación de nuevos microfilamentos de actina a partir de los lados existentes de la actina F. La célula emplea el complejo Arp2/3 para unirse temporalmente a los polímeros existentes en un ángulo de 70°. El complejo Arp2/3 se alarga formando una rama filamentosa que resulta esencial para la reorganización intracelular mediante cambios en el citoesqueleto. ^{[ 8 ]} Este cambio en la infraestructura puede alterar la forma y el comportamiento celular y se utiliza a menudo para transportar vesículas , patógenos u otras estructuras relacionadas. ^{[ 1 ]}

Entrecruzamiento de filamentos de actina

Resulta en la estabilización general de la red de filamentos de actina. La célula utiliza proteínas de entrecruzamiento de diversos tamaños para lograr diferentes mecanismos de estabilidad dentro de la red de unión. Las ABP relativamente pequeñas, como la escruina, la fimbrina y la espina, funcionan solidificando los haces de filamentos de actina. ^{[ 1 ]} Las ABP más grandes que presentan cualidades de espiral, como la función de filamento, promueven la organización ortogonal . En conjunto, el entrecruzamiento de actina proporciona un marco para que la célula pueda transportar intermediarios de señalización necesarios para otros pasos dentro del ciclo de remodelación de la actina. ^{[ 3 ]}

Contracción de filamentos de actina y propulsión de carga

Representa la capacidad de la red de filamentos de actina para reaccionar a las condiciones ambientales y responder mediante diversas formas de transporte de vesículas y señales. Generalmente, la proteína miosina actúa como un "motor" que transporta la "carga" celular por toda la célula. La miosina, principalmente la miosina II , también es esencial para la generación de fuerzas contráctiles entre los filamentos de actina. ^{[ 1 ]}

Unión de la membrana a la red de actina

La unión de la red ortogonal a la actina a la membrana celular resulta esencial para la locomoción, la forma y la función mecánica de la célula. La naturaleza dinámica de una célula está directamente relacionada con la capacidad de la red de filamentos de actina para responder a las fuerzas contráctiles que resultan de señales ambientales e internas. ^{[ 4 ]}

Desensamblaje del filamento de actina

La inmovilización por interpenetración de filamentos de actina resulta de dos familias distintas de ABP. Se cree que la familia de proteínas gelsolina es la más eficiente en la disrupción de filamentos de actina y se considera una "proteína de corte fuerte". Estas proteínas responden a un aumento de Ca2+ y bloquean el "extremo barbado" de la actina F recientemente cortada. ^{[ 8 ]} El aumento del nivel de Ca2+ también puede desestabilizar la red de filamentos de actina al interferir con la unión de proteínas de entrecruzamiento. ^{[ 6 ]} La familia de proteínas ADF/ Cofilina también sirve para cortar las redes de filamentos de actina mediante un corte débil de las redes de actina. Esta forma de corte débil no bloquea firmemente los "extremos barbados", pero permite la disociación de los monómeros de actina y, por lo tanto, el desensamblaje de la actina F. ^{[ 3 ]}

Secuestro de monómeros que impide la nucleación espontánea.

Constituye el punto de inflexión en el ciclo de remodelación de la actina. Las proteínas timosina y profilina impiden la nucleación espontánea de nuevos trímeros de actina. La ausencia o inhibición de estas proteínas da como resultado la capacidad de la célula para iniciar el ciclo de remodelación de la actina y producir actina F alargada. ^{[ 1 ]}

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