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Adinazolam

El adinazolam [ 1 ] (comercializado bajo la marca Deracyn ) es un tranquilizante de la clase de las triazolobenzodiazepinas (TBZD), que son benzodiazepinas (BZD) fusionadas con ...

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El adinazolam [ 1 ] (comercializado bajo la marca Deracyn ) es un tranquilizante de la clase de las triazolobenzodiazepinas (TBZD), que son benzodiazepinas (BZD) fusionadas con un anillo de triazol . Posee propiedades ansiolíticas , [ 2 ] anticonvulsivas , sedantes y antidepresivas . [ 3 ] [ 4 ] El adinazolam fue desarrollado por Jackson B. Hester, quien buscaba mejorar las propiedades antidepresivas del alprazolam , que también desarrolló. [ 5 ] El adinazolam nunca fue aprobado por la FDA ni estuvo disponible en el mercado público; sin embargo, se ha vendido como droga de diseño . [ 6 ]

Uso y finalidad

El adinazolam se utiliza principalmente por sus propiedades ansiolíticas. Como se mencionó en la Introducción y se explicará con más detalle en el Mecanismo de acción molecular, el adinazolam es un derivado de una benzodiazepina que actúa sobre los receptores GABA del sistema nervioso central, potenciando los efectos inhibidores del GABA. Esto produce un efecto calmante, lo que lo hace adecuado para el tratamiento de trastornos de ansiedad, trastornos de pánico y como antidepresivo. [ 7 ]

En el artículo de Amsterdam et al. [ 8 ] se realizó una investigación con 43 pacientes ambulatorios que cumplían los Criterios Diagnósticos de Investigación para la depresión mayor. Fueron asignados aleatoriamente a recibir adinazolam o imipramina. Las dosis de los medicamentos se ajustaron según la tolerabilidad y las necesidades, con valoraciones y evaluaciones clínicas semanales mediante diversas escalas.

Se observó que el adinazolam era tan eficaz como la imipramina en el tratamiento de la depresión mayor, con una eficacia similar en la depresión melancólica. El adinazolam presentó algunos efectos secundarios, como somnolencia/sedación, sequedad bucal, estreñimiento, visión borrosa, náuseas/vómitos/diarrea, nerviosismo y dolores de cabeza. Sin embargo, todos estos efectos secundarios fueron menos frecuentes que los de la imipramina, a excepción de la somnolencia/sedación. El estudio sugiere que el adinazolam podría ser una alternativa prometedora con potenciales beneficios terapéuticos, pero se necesita más investigación para aclarar su perfil clínico y su seguridad.

Disponibilidad

El adinazolam se desarrolló y probó como antidepresivo en las décadas de 1980 y 1990, pero tras el período de evaluación inicial, la investigación y las pruebas disminuyeron. Existe información limitada sobre cualquier exploración adicional de sus propiedades farmacológicas. El rechazo del adinazolam por parte de la FDA en la década de 1990 provocó su desaparición del uso médico generalizado.

Tras este rechazo, el adinazolam reapareció alrededor de 2015 y se comercializó como droga de diseño. Este cambio de estatus y función plantea interrogantes sobre su uso en contextos no médicos. Las drogas de diseño suelen presentar dificultades para los organismos reguladores debido a su composición química modificada y su susceptibilidad al uso indebido.

Efectos secundarios

Al usar adinazolam, las personas pueden experimentar varios efectos secundarios, tanto a corto como a largo plazo. Inicialmente, los efectos secundarios comunes a corto plazo pueden incluir somnolencia, sedación y deterioro cognitivo leve. [ 8 ] [ 9 ]

La sobredosis puede incluir debilidad muscular , ataxia , disartria y, particularmente en niños, excitación paradójica, así como disminución de los reflejos, confusión y coma en los casos más graves. [ 10 ]

Un estudio en humanos que comparó los efectos subjetivos y el potencial de abuso del adinazolam (30  mg y 50  mg) con el diazepam , el lorazepam y un placebo mostró que el adinazolam causa la mayor "sedación mental y física" y la mayor "malestar mental". [ 11 ]

A largo plazo, el uso prolongado de adinazolam podría generar tolerancia, requiriendo dosis más altas para lograr los mismos efectos terapéuticos. En consecuencia, el aumento de dosis puede incrementar el riesgo de efectos adversos y posibles complicaciones. El uso prolongado de adinazolam también conlleva la posibilidad de dependencia, pudiendo las personas volverse dependientes psicológica y físicamente del medicamento para controlar los síntomas de ansiedad. [ 12 ] [ 13 ] La dependencia plantea desafíos importantes, ya que la reducción rápida de la dosis puede desencadenar síntomas de abstinencia, que van desde ansiedad de rebote e insomnio hasta manifestaciones más graves como convulsiones. Además, el uso prolongado de adinazolam puede contribuir al deterioro cognitivo, afectando la memoria, la concentración y la función cognitiva general. [ 14 ] [ 9 ]

Farmacodinámica y farmacocinética

El adinazolam es un profármaco del metabolito N- desmetil-adinazolam (NDMAD), ya que es el principal metabolito activo en humanos. [ 15 ] Sin embargo, el adinazolam y sus otros metabolitos, di- N- desmetil-adinazolam, α-hidroxi-alprazolam y estrazolam, son compuestos activos por sí mismos. [ 15 ] Actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) uniéndose alostéricamente de forma positiva a los receptores de benzodiazepinas (BzR) (centrales), que son un subconjunto del receptor GABA A. [ 7 ] [ 16 ] [ 17 ] El adinazolam tiene una alta afinidad por el receptor GABA A ; sin embargo, sus metabolitos son entre 20 y 40 veces más potentes en la inhibición de la unión de [ 3 H]flunitrazepam (radiomarcador utilizado). [ 15 ]

El receptor GABA A responde a la liberación del ácido γ-aminobutírico (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro y desempeña un papel importante en la modulación de la actividad de las neuronas. [ 7 ] El receptor GABA A es un complejo proteico ubicado en las sinapsis; esta proteína es un canal iónico regulado por ligando (un receptor ionotrópico) que conduce iones cloruro a través de las membranas de las células neuronales. [ 7 ] El complejo consta de cinco subunidades, dos κ, dos β y una γ. El GABA se une a la interfaz entre las subunidades α y β (2 sitios de unión) mientras que las benzodiazepinas se unen a la interfaz de las subunidades α y γ, sin embargo, la unión de las benzodiazepinas solo es posible en presencia de un residuo de histidina en las variedades α α 1 , α 2 , α 3 y α 5 que se denominan receptores de benzodiazepinas. [ 7 ] [ 18 ] La unión de adinazolam u otras benzodiazepinas actúa como agonista al inducir un cambio conformacional en el receptor de benzodiazepinas que aumenta la afinidad por el GABA, reduciendo a su vez la actividad neuronal. Esta reducción en la actividad neuronal explica los efectos clínicos observados. Las diferentes propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas pueden atribuirse a la variedad de subunidades α. La subunidad α1 es necesaria para las acciones sedantes, amnésicas anterógradas y anticonvulsivas; las subunidades α2 para los efectos ansiolíticos y para las acciones miorrelajantes están mediadas por receptores GABA A que contienen las subunidades α2 , α3 y α5 . [ 18 ]

La activación de una neurona ocurre cuando su potencial de membrana, que es negativo en reposo, aumenta o se despolariza hasta alcanzar un umbral o potencial de acción. Al alcanzarse este potencial, se abre un canal de sodio dependiente de voltaje que permite la entrada de sodio a la célula. La unión del GABA al receptor GABA-A impide este proceso al permitir la entrada de iones cloruro, lo que disminuye o polariza el potencial de membrana. [ 19 ] [ 20 ] La unión del adinazolam u otras benzodiazepinas aumenta la entrada de iones cloruro y, por lo tanto, incrementa la polarización del potencial de membrana. [ 7 ] [ 16 ] [ 17 ]

Información química

Reactividad

El adinazolam contiene múltiples partes reactivas en su estructura. La primera es la dimetilamina, que es ligeramente básica con un pKa de 6,30, lo que hace que más del 5 % del compuesto se protone a pH fisiológico. La amina terciaria también podría ser importante en la unión a proteínas, con la capacidad de formar puentes de hidrógeno, y probablemente sea un objetivo del metabolismo a través de la desmetilación. La dimetilamina también es lábil a la descomposición oxidativa, lo que resulta en la pérdida de un grupo metilo formando N -desmetiladinazolam. La pérdida de toda la dimetilmetanamina también es posible mediante descomposición oxidativa formando estazolam. El segundo grupo reactivo es el nitrógeno en la posición 4. Con un pKa de 5,09, solo se protona a niveles de pH inferiores al fisiológico. Después de la protonación, el grupo es lábil a la hidratación, lo que resulta en la apertura del anillo de diazepina. Posteriormente, la etilamina se escinde o el anillo se cierra nuevamente, dando lugar a las otras estructuras.

Síntesis

Una forma lógica de sintetizar adinazolam es mediante la reacción de precursores de benzodiazepinas. Una ruta seguida por Hester et al. comienza con 7-cloro-2-hidrazinil-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]diazepina. Primero, se forma N- ftalimidoil-β-alanina in situ a partir de β-alanina con anhídrido ftálico. La solución se enfría y se trata con carbonildiimidazol. Luego se agrega 7-cloro-2-hidrazinil-5-fenil-3H- benzo [e][1,4]diazepina a la solución, que se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 18 h. Después del procedimiento, se preparó un solvato de acetato de etilo para obtener 2-(2-(8-cloro-6-fenil-4H- benzo [f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona. El tratamiento posterior de 2-(2-(8-cloro-6-fenil-4 H -benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona con una solución de ácido fórmico al 88% y formaldehído acuoso al 37% (3:2 mol/mol) a 100 °C durante 1 h bajo nitrógeno dio como resultado la formación de 2-(2-(4-(2-benzoil-4-clorofenil)-5-(dimetilamino)metil)-4 H -1,2,4-triazol-3-il)etil)isoindolina-1,3-diona. El anillo de diazepina se rompe durante este paso y el ftalato se transfiere. En el último paso, el anillo de diazepina se reforma con el uso de hidrato de hidrazina a 70 °C durante 1 hora y 30 min bajo nitrógeno formando adinazolam. [ 21 ]

Otra ruta para sintetizar adinazolam es a través de estazolam, como lo hicieron Gall et al. Durante la síntesis, el bis-(dimetilamino)metano se disuelve en DMF y se enfría a 0 °C. Luego, la solución se trata con cloruro de acetilo en DMF, formando una sal de cloruro de dimetil(metileno)amonio. Posteriormente , se añade K₂CO₃ a la solución, seguido de una solución de estazolam en DMF. La mezcla se calienta a 60 °C durante 3 horas , obteniéndose adinazolam después de un procesamiento. [ 22 ]

Metabolismo

Se informó que el adinazolam tenía metabolitos activos en el número de agosto de 1984 de The Journal of Pharmacy and Pharmacology . [ 15 ] El metabolito principal es el N -desmetiladinazolam. [ 23 ] El NDMAD tiene una afinidad aproximadamente 25 veces mayor por los receptores de benzodiazepinas en comparación con su precursor, lo que explica los efectos similares a las benzodiazepinas después de la administración oral. [ 1 ] Múltiples N -desalquilaciones conducen a la eliminación de la cadena lateral dimetilaminometilo, lo que da lugar a la diferencia en su potencia. [ 23 ] Los otros dos metabolitos son el alfa-hidroxialprazolam y el estazolam . [ 24 ] En el número de agosto de 1986 de esa misma revista, Sethy, Francis y Day informaron que el proadifeno inhibía la formación de N -desmetiladinazolam. [ 25 ]

Tras su ingestión, el adinazolam se metaboliza principalmente por N -desalquilación a través de la vía hepática y la vía entérica. El adinazolam puede sufrir conversión entérica y hepática en su metabolito activo tras la administración oral, dado que este fármaco es un sustrato del CYP3A4, si bien el metabolismo entérico desempeña un papel importante antes que el hepático. El CYP3A4 es una enzima presente en los intestinos y el hígado que desempeña un papel crucial en el metabolismo de los fármacos. Por lo tanto, el estudio de la vía metabólica entérica del adinazolam es fundamental para comprender la farmacología general de esta sustancia. [ 2 ] [ 6 ] [ 24 ] [ 26 ]

Según varios estudios, los principales metabolitos del adinazolam, también conocidos como metabolitos de fase 1, que implican reacciones oxidativas catalizadas por enzimas del citocromo P450 como CYP3A4, son el mono- N -desmetiladinazolam (metabolito activo) y el ( N , N -di)desmetiladinazolam. El mono- N -desmetiladinazolam se forma por la transformación del adinazolam, donde el grupo metilo unido al nitrógeno se elimina por N -desalquilación y este metabolito activo se metaboliza posteriormente a desmetiladinazolam, donde se elimina otro grupo metilo y se reemplaza por un átomo de hidrógeno. La desaminación del desmetiladinazolam conduce a la formación de un metabolito intermedio, que sufre alfa-hidroxilación para formar alfa-hidroxi-alprazolam o escisión de la cadena lateral para formar estazolam, que son metabolitos menores. [ 2 ] [ 24 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 6 ] [ 15 ] [ 28 ] El metabolismo del adinazolam y sus metabolitos.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 FR 2248050 , "4,5-dihidro-4h-s-triazolo (4,3-a) (1,4) benzodiazepina - depresores del SNC, anticonvulsivos, antiagresivos y de reflejos somáticos", emitido el 21 de enero de 1977, asignado a Ciba-Geigy AG y Novartis AG. 
  2. 1 2 3 Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Duan SX, Fleishaker JC, Shader RI, Greenblatt DJ (marzo de 1998). " Caracterización cinética e identificación de las enzimas responsables de la biotransformación hepática de adinazolam y N-desmetiladinazolam en humanos" . The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 50 (3): 265– 274. doi : 10.1111/j.2042-7158.1998.tb06859.x . PMID 9600717. S2CID 33656240 .  
  3. ↑ Dunner D, Myers J, Khan A, Avery D, Ishiki D, Pyke R (junio de 1987). "Adinazolam: un nuevo antidepresivo: resultados de un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes ambulatorios con depresión mayor". Journal of Clinical Psychopharmacology . 7 (3): 170– 172. doi : 10.1097/00004714-198706000-00010 . PMID 3298327 . 
  4. ↑ Lahti RA, Sethy VH, Barsuhn C, Hester JB (noviembre de 1983). "Perfil farmacológico del antidepresivo adinazolam, una triazolobenzodiazepina". Neuropharmacology . 22 ( 11): 1277– 1282. doi : 10.1016/0028-3908(83)90200-9 . PMID 6320036. S2CID 667962 .  
  5. ↑ "Discovers Award 2004" (PDF) . Publicaciones especiales . Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Abril de 2004. pág. 39. Archivado del original (PDF) el 24 de agosto de 2006. Consultado el 18 de agosto de 2006 . 
  6. 1 2 3 Moosmann B, Bisel P, Franz F, Huppertz LM, Auwärter V (noviembre de 2016). "Caracterización y metabolismo microsomal in vitro de fase I de benzodiazepinas de diseño: una actualización que comprende adinazolam, cloniprazepam, fonazepam, 3-hidroxifenazepam, metizolam y nitrazolam". Journal of Mass Spectrometry . 51 (11): 1080– 1089. Bibcode : 2016JMSp...51.1080M . doi : 10.1002/jms.3840 . PMID 27535017 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 Seeman P (marzo de 2009). "Componentes de glutamato y dopamina en la esquizofrenia" . Journal of Psychiatry & Neuroscience . 34 (2): 143– 149. doi : 10.4103/0973-1229.58825 (inactivo el 16 de julio de 2025). PMC 3043325 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace )
  8. 1 2 Amsterdam JD, Kaplan M, Potter L, Bloom L, Rickels K (abril de 1986). "Adinazolam, una nueva triazolobenzodiazepina, e imipramina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Psicofarmacología . 88 (4): 484– 488. doi : 10.1007/BF00178511 . PMID 3085137 . 
  9. 1 2 Linnoila M, Stapleton JM, Lister R, Moss H, Lane E, Granger A, et al. (abril de 1990). "Efectos del adinazolam y el diazepam, solos y en combinación con etanol, sobre el rendimiento psicomotor y cognitivo y sobre la reactividad del sistema nervioso autónomo en voluntarios sanos". European Journal of Clinical Pharmacology . 38 (4): 371– 377. doi : 10.1007/BF00315578 . PMID 2344860 .  
  10. ↑ "Adinazolam" . DrugBank.
  11. ↑ Bird M, Katz D, Orzack M, Friedman L, Dessain E, Beake B, et al. (1987). "El potencial de abuso del adinazolam: una comparación con el diazepam, el lorazepam y el placebo" (PDF) . Monografía de investigación n.° 81 del NIDA. Archivado del original (PDF) el 22 de diciembre de 2016. Consultado el 17 de diciembre de 2015 . 
  12. ↑ Brunetti P, Giorgetti R, Tagliabracci A, Huestis MA, Busardò FP (junio de 2021). "Benzodiazepinas de diseño: una revisión de toxicología y riesgos para la salud pública" . Pharmaceuticals . 14 ( 6): 560. doi : 10.3390/ph14060560 . PMC 8230725. PMID 34208284 .  
  13. ↑ Owen RT, Tyrer P (abril de 1983). "Dependencia de las benzodiazepinas. Una revisión de la evidencia". Drugs . 25 (4): 385– 398. doi : 10.2165/00003495-198325040-00003 . PMID 6133736 . 
  14. ↑ Stewart SA (2005). "Los efectos de las benzodiazepinas en la cognición". The Journal of Clinical Psychiatry . 66 (Supl. 2): 9–13 . PMID 15762814 . 
  15. 1 2 3 4 5 Sethy VH, Collins RJ, Daniels EG (agosto de 1984). "Determinación de la actividad biológica del adinazolam y sus metabolitos". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 36 (8): 546– 548. doi : 10.1111/j.2042-7158.1984.tb04449.x . PMID 6148400. S2CID 21094654 .  
  16. 1 2 Tamama K, Lynch MJ (2019). "Nuevas drogas de abuso emergentes". En Nader MA, Hurd YL (eds.). Trastornos por consumo de sustancias . Manual de farmacología experimental. Vol. 258. Cham: Springer International Publishing. pp. 463–502 . doi : 10.1007/164_2019_260 . ISBN   978-3-030-33678-3. PMID 31595417 . 
  17. 1 2 Hayhoe B, Lee-Davey J (julio de 2018). "Abordando el abuso de benzodiazepinas" . BMJ . 362 k3208 . doi : 10.1136/bmj.k3208 . PMC 6065205. PMID 30054270 .  
  18. 1 2 Tan KR, Rudolph U, Lüscher C (abril de 2011). "Enganchados a las benzodiazepinas: subtipos de receptores GABAA y adicción" . Trends in Neurosciences . 34 (4): 188– 197. doi : 10.1016/j.tins.2011.01.004 . PMC 4020178. PMID 21353710 .  
  19. ^ Ben-Ari Y, Khazipov R, Leinekugel X, Caillard O, Gaiarsa JL (noviembre de 1997). "Receptores GABAA, NMDA y AMPA: un 'ménage à trois' regulado por el desarrollo". Tendencias en Neurociencias . 20 (11): 523– 529. doi : 10.1016/S0166-2236(97)01147-8 . PMID 9364667 . 
  20. ↑ Taketo M, Yoshioka T (marzo de 2000). "Cambio en el desarrollo de la corriente mediada por el receptor GABA(A) en el hipocampo de la rata". Neuroscience . 96 (3): 507– 514. doi : 10.1016/s0306-4522(99)00574-6 . PMID 10717431 . 
  21. ↑ Hester JB, Rudzik AD, VonVoigtlander PF (abril de 1980). "1-(Aminoalquil)-6-aril-4-Hs-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinas con actividad ansiolítica y antidepresiva". Journal of Medicinal Chemistry . 23 (4): 392– 402. doi : 10.1021/jm00178a009 . PMID 6103958 . 
  22. ↑ Gall M, Kamdar BV, Lipton MF, Chidester CG, Duchamp DJ (noviembre de 1988). "Reacciones de Mannich de heterociclos con cloruro de dimetil(metileno)amonio: una conversión de alto rendimiento en un solo paso de estazolam a adinazolam" . Journal of Heterocyclic Chemistry . 25 (6): 1649– 1661. doi : 10.1002/jhet.5570250610 . ISSN 0022-152X . 
  23. 1 2 Peng GW (agosto de 1984). "Ensayo de adinazolam en plasma por cromatografía líquida". Journal of Pharmaceutical Sciences . 73 (8): 1173– 1175. Bibcode : 1984JPhmS..73.1173P . doi : 10.1002/jps.2600730840 . PMID 6491930 . 
  24. 1 2 3 Fraser AD, Isner AF, Bryan W (noviembre-diciembre de 1993). "Detección urinaria de adinazolam y sus principales metabolitos mediante los ensayos de benzodiazepinas Emit dau y FPIA con confirmación por HPLC". Journal of Analytical Toxicology . 17 (7): 427– 431. doi : 10.1093/jat/17.7.427 . PMID 8309217 . 
  25. ↑ Sethy VH, Francis JW, Day JS (agosto de 1986). "El efecto del proadifeno sobre el metabolismo del adinazolam". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 38 (8): 631– 632. doi : 10.1111/j.2042-7158.1986.tb03099.x . PMID 2876087. S2CID 9394686 .  
  26. 1 2 Fleishaker JC, Phillips JP, Smith TC, Smith RB (mayo de 1989). "Farmacocinética y farmacodinámica de dosis múltiples de adinazolam en sujetos ancianos". Pharmaceutical Research . 6 (5): 379– 386. doi : 10.1023/A:1015975214070 . PMID 2748528 . 
  27. ↑ Ajir K, Smith M, Lin KM, Fleishaker JC, Chambers JH, Anderson D, et al. (febrero de 1997). "Farmacocinética y farmacodinámica del adinazolam: comparaciones multiétnicas". Psicofarmacología . 129 (3): 265– 270. doi : 10.1007/s002130050189 . PMID 9084065 .  
  28. ↑ Wu D, Fu L (diciembre de 2023). "Hallazgos y avances recientes en la detección de benzodiazepinas de diseño: una breve revisión" . Arhiv Za Higijenu Rada I Toksikologiju . 74 (4): 224– 231. doi : 10.2478/aiht-2023-74-3771 . PMC 10750316. PMID 38146763 .  
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