Factor D

El factor D ( EC 3.4.21.46 , C3 proactivator convertase , properdina factor D esterasa , factor D (complemento) , factor D del complemento , CFD , adipsina ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen CFD . ^{[ 3 ]} El factor D participa en la vía alternativa del complemento del sistema del complemento donde escinde el factor B.

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las tripsinas , serina proteasas secretadas por los adipocitos al torrente sanguíneo. Esta proteína forma parte de la vía alternativa del complemento, conocida principalmente por su papel en la supresión humoral de agentes infecciosos. Finalmente, la proteína codificada presenta un alto nivel de expresión en el tejido adiposo, lo que sugiere una función de este tejido en la biología del sistema inmunitario. ^{[ 3 ]}

El factor D es una serina proteasa que estimula el transporte de glucosa para la acumulación de triglicéridos en las células grasas e inhibe la lipólisis . ^{[ 4 ]}

El nivel del factor D disminuye ^{[ 5 ]} en pacientes obesos. Esta reducción puede deberse a una alta actividad o resistencia, pero la causa exacta no se conoce por completo.

Todos los miembros de la familia de serina proteasas quimotripsina presentan estructuras muy similares. En todos los casos, incluido el factor D, existen dos dominios de barril β antiparalelos , cada uno con seis hebras β de la misma tipología en todas las enzimas. La principal diferencia en la estructura del esqueleto entre el factor D y las demás serina proteasas de la familia quimotripsina reside en los bucles superficiales que conectan los elementos estructurales secundarios. El factor D muestra conformaciones diferentes de los principales residuos catalíticos y de unión al sustrato, típicos de la familia quimotripsina. Estas características sugieren que la actividad catalítica del factor D está inhibida a menos que se induzcan cambios conformacionales mediante una realineación. ^{[ 6 ]}

El factor D es una serina proteasa presente en la sangre y los tejidos en una secuencia activa pero con una conformación autoinhibida. El único sustrato natural conocido del factor D es el factor B, y la escisión del enlace escindible Arg ²³⁴ -Lys ²³⁵ en el factor B da como resultado dos fragmentos de factor B, Ba y Bb. Antes de que pueda ocurrir la escisión del enlace escindible en el factor B, este debe unirse primero a C3b para formar el complejo C3bB. ^{[ 7 ]} Se propone que este cambio conformacional del factor B en el complejo C3bB permite que el factor B se ajuste al sitio de unión del factor D.

La tríada catalítica del Factor D está compuesta por Asp ¹⁰² , His ⁵⁷ y Ser ^195. Otros componentes clave del Factor D son un puente salino Asp ¹⁸⁹ -Arg ²¹⁸ que estabiliza un bucle autoinhibitorio (residuos de aminoácidos 212 a 218) y la cadena lateral de His ⁵⁷ en la conformación no canónica. ^{[ 8 ] [ 9 ]} En su forma inhibida, el bucle autoinhibitorio impide el acceso del Factor B al Factor D. Cuando el complejo C3bB se acerca a la conformación autoinhibida del Factor D, C3bB desplaza el puente salino en el Factor D y da como resultado un nuevo puente salino entre la Arg ²³⁴ del Factor B y el Asp ¹⁸⁹ del Factor D. ^{[ 10 ] [ 11 ]} El desplazamiento del puente salino del Factor D da como resultado una realineación del bucle autoinhibitorio y una rotación de la cadena lateral de histidina del sitio activo, creando la forma canónica del Factor D. Luego se produce la escisión del enlace cisible en el Factor B, liberando el fragmento Ba y formando C3bBb, la C3-convertasa de la vía alternativa . ^{[ 12 ]}

El factor D es sintetizado por el hígado y los adipocitos, siendo estos últimos la principal fuente. La proforma del factor D que se secreta es escindida por MASP-3 para formar la secuencia activa que circula en el cuerpo. ^{[ 15 ]} El factor D mantiene una especificidad de sustrato extremadamente alta y, como resultado, no tiene inhibidores naturales conocidos en el cuerpo. ^{[ 16 ]} Sin embargo, la mayor parte del factor D permanece en la forma autoinhibida que limita el acceso del sustrato al sitio catalítico. El factor D tiene un peso molecular de 23,5 kD y está presente en una concentración de 1,8  mg/L de sangre en humanos sanos. La tasa de síntesis del factor es de aproximadamente 1,33  mg/kg/día, y la mayor parte del factor D se elimina a través del riñón después del catabolismo en los túbulos proximales después de la reabsorción. El efecto neto es una alta tasa metabólica fraccional del 60% por hora. ^{[ 17 ]} En pacientes con función renal normal, no se detectó factor D en la orina. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal, se encontraron niveles elevados de factor D. La vía alternativa es capaz de funcionar incluso con niveles bajos de factor D, y las deficiencias en los niveles de factor D son raras. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Se ha documentado una mutación puntual que resulta en el reemplazo de un codón de serina (Ser ⁴² en la forma de metionina no procesada del Factor D) por un codón de parada (TAG) en el gen del Factor D en el cromosoma 19 como causa de deficiencia del Factor D. ^{[ 20 ]} La deficiencia del Factor D puede causar una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, específicamente a las infecciones por Neisseria . El modo de herencia de la deficiencia del Factor D es autosómico recesivo, y los individuos con una mutación en un solo alelo pueden no experimentar la misma susceptibilidad a las infecciones recurrentes. En un paciente con infecciones recurrentes, se obtuvo una mejoría completa de la condición mediante la introducción de Factor D purificado. ^{[ 21 ]}

Las enfermedades con activación excesiva del complemento incluyen la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), y los inhibidores del factor D podrían ser útiles en el tratamiento de la HPN. Se están desarrollando inhibidores de molécula pequeña del factor D para el tratamiento de la HPN, y uno de ellos, el ACH-4471, ha mostrado resultados prometedores en un ensayo clínico de fase 2 para la inhibición del factor D en combinación con eculizumab . Los pacientes tratados con inhibidores del factor D deben ser inmunizados contra las infecciones para evitar infecciones recurrentes, como ocurre en pacientes con deficiencia del factor D. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

• Complemento+Factor+D en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .