trastorno de fase de sueño avanzada

Si bien los horarios de sueño y vigilia adelantados son relativamente comunes, especialmente entre los adultos mayores, el adelanto extremo de fase característico del síndrome de fase de sueño avanzada familiar (también conocido como trastorno de fase de sueño avanzada familiar) es raro. Las personas con FASPS se duermen y se despiertan de 4 a 6 horas antes que la población promedio, generalmente durmiendo de 7:30 p. m. a 4:30 a. m. También tienen un período circadiano libre de 22 horas, que es significativamente más corto que el período humano promedio de poco más de 24 horas. ^{[ 6 ]} El período acortado asociado con FASPS resulta en un período de actividad más corto, lo que provoca un inicio y finalización del sueño más tempranos. Esto significa que las personas con FASPS deben retrasar el inicio y la finalización de su sueño cada día para sincronizarse con el día de 24 horas. En días festivos y fines de semana, cuando la fase de sueño de la persona promedio se retrasa en relación con su fase de sueño laboral, las personas con FASPS experimentan un adelanto aún mayor en su fase de sueño. ^{[ 7 ]}

Aparte del horario inusual de sueño, los pacientes con FASPS experimentan una calidad y cantidad de sueño normales. Al igual que el ASPD general, este síndrome no causa inherentemente impactos negativos; sin embargo, la privación del sueño puede ser impuesta por normas sociales que llevan a las personas a retrasar el sueño hasta una hora socialmente más aceptable, lo que les provoca pérdida de sueño debido a que se despiertan antes de lo habitual. ^{[ 7 ]}

Otro factor que distingue al FASPS de otros trastornos avanzados de la fase del sueño es su fuerte tendencia familiar y su expresión de por vida. Estudios de linajes afectados han encontrado que aproximadamente el 50% de los miembros de la familia directamente relacionados experimentan los síntomas del FASPS, que es un rasgo autosómico dominante . ^{[ 8 ]} El diagnóstico de FASPS se puede confirmar mediante análisis de secuenciación genética al localizar mutaciones genéticas conocidas que causan el trastorno. El tratamiento con horarios de sueño y vigilia y terapia de luz brillante se puede utilizar para intentar retrasar la fase del sueño a un marco de tiempo más convencional, sin embargo, el tratamiento del FASPS ha demostrado ser en gran medida ineficaz. ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que la exposición a la luz brillante por la noche (entre las 7:00 y las 9:00), durante la zona de retraso como lo indica la curva de respuesta de fase a la luz, ^{[ 5 ]} retrasa los ritmos circadianos, lo que resulta en un inicio y finalización del sueño más tardíos en pacientes con FASPS u otros trastornos avanzados de la fase del sueño. ^{[ 1 ]}

En 1999, Louis Ptáček realizó un estudio en la Universidad de Utah en el que acuñó el término trastorno familiar de fase de sueño avanzada tras identificar individuos con una base genética para una fase de sueño avanzada. La primera paciente evaluada durante el estudio informó de "somnolencia vespertina incapacitante" y "despertar temprano por la mañana"; también se informaron síntomas similares en miembros de su familia. Se evaluó a los familiares de la paciente inicial que dieron su consentimiento, así como a los de otras dos familias. Las historias clínicas, los registros de sueño y los patrones de actigrafía de las familias participantes se utilizaron para definir una variante hereditaria del ritmo circadiano asociada con un período endógeno corto (es decir, de origen interno). Los sujetos mostraron un adelanto de fase de los ritmos de sueño-vigilia que era distinto no solo de los sujetos de control, sino también de los horarios de sueño-vigilia considerados convencionales. Los sujetos también fueron evaluados mediante el cuestionario de Horne-Östberg , un cuestionario estructurado de autoevaluación utilizado para determinar la cronotipo matutino-vespertino en los ritmos circadianos humanos. Las puntuaciones de Horne-Östberg de los familiares de primer grado de los individuos afectados fueron más altas que las de los cónyuges consanguíneos y los sujetos de control no emparentados. Si bien gran parte de la preferencia matutina y vespertina es hereditaria, se hipotetizó que el alelo causante del FASPS tendría un efecto cuantitativamente mayor en la función del reloj biológico que las variaciones genéticas más comunes que influyen en estas preferencias. Además, se determinó la fase circadiana de los sujetos mediante mediciones de melatonina plasmática y temperatura corporal central; ambos ritmos estaban adelantados en fase entre 3 y 4 horas en los sujetos con FASPS en comparación con los sujetos de control. El grupo de Ptáček también construyó un árbol genealógico de las tres familias con FASPS que indicó una clara transmisión autosómica dominante del adelanto de la fase del sueño. ^{[ 10 ]}

En 2001, el grupo de investigación de Phyllis C. Zee caracterizó fenotípicamente a otra familia afectada por el síndrome de Asperger (ASPS). Este estudio incluyó un análisis de los patrones de sueño/vigilia, las preferencias diurnas (mediante un cuestionario de Horne-Östberg) y la construcción de un árbol genealógico para la familia afectada. De acuerdo con los criterios establecidos para el ASPS, la evaluación de la arquitectura del sueño de los sujetos indicó que la fase de sueño adelantada se debía a una alteración del ritmo circadiano en lugar de una alteración exógena (es decir, de origen externo) de la homeostasis del sueño, un mecanismo de regulación del sueño . Además, la familia identificada presentaba un miembro afectado por el ASPS en cada generación; de acuerdo con trabajos previos realizados por el grupo de Ptáček, este patrón sugiere que el fenotipo se segrega como un solo gen con un modo de herencia autosómico dominante. ^{[ 11 ]}

En 2001, los grupos de investigación de Ptáček y Ying-Hui Fu publicaron un análisis genético de sujetos que experimentaban la fase avanzada del sueño, lo que implicó una mutación en la región de unión a CK1 de PER2 en la producción del fenotipo conductual FASPS. ^{[ 12 ]} FASPS es el primer trastorno que vincula genes centrales del reloj biológico conocidos directamente con trastornos del sueño circadiano humano. ^{[ 13 ]} Dado que la mutación PER2 no es la única responsable de causar FASPS, la investigación actual ha continuado evaluando casos para identificar nuevas mutaciones que contribuyan al trastorno.

Dos años después de informar el hallazgo de FASPS, los grupos de Ptáček y Fu publicaron los resultados del análisis de secuenciación genética en una familia con FASPS. Mapearon genéticamente el locus FASPS en el cromosoma 2q, donde entonces había muy poca secuenciación del genoma humano disponible. Así, identificaron y secuenciaron todos los genes en el intervalo crítico. Uno de ellos fue Period2 ( Per2 ), que es un gen de mamíferos suficiente para el mantenimiento de los ritmos circadianos. La secuenciación del gen hPer2 ('h' denota una cepa humana, a diferencia de las cepas de Drosophila o ratón) reveló una mutación puntual de serina a glicina en el dominio de unión de la caseína quinasa I (CK1) de la proteína hPER2 que resultó en la hipofosforilación de hPER2 in vitro. ^{[ 12 ]} La hipofosforilación de hPER2 interrumpe el bucle de retroalimentación (negativa) de transcripción-traducción (TTFL) necesario para regular la producción estable de la proteína hPER2. En un individuo de tipo silvestre, el ARNm de Per2 se transcribe y traduce para formar la proteína PER2. Las altas concentraciones de proteína PER2 inhiben la transcripción del ARNm de Per2 . La CK1 regula los niveles de PER2 uniéndose a un sitio de unión específico en la proteína, lo que permite su fosforilación, marcando así la proteína para su degradación y reduciendo sus niveles. Una vez fosforiladas, los niveles de PER2 disminuyen nuevamente y la transcripción del ARNm de Per2 puede reanudarse. Esta retroalimentación negativa regula los niveles y la expresión de estos componentes del reloj circadiano.

Sin la fosforilación adecuada de hPER2 en caso de una mutación en el sitio de unión de CK1, se transcribe menos ARNm de Per2 y el período se acorta a menos de 24 horas. Los individuos con un período acortado debido a esta alteración de la fosforilación se sincronizan con un ciclo de luz-oscuridad de 24 h, lo que puede conducir a un adelanto de fase, causando patrones de sueño y vigilia más tempranos. Sin embargo, un período de 22 h no requiere un cambio de fase, pero se puede predecir un cambio dependiendo del tiempo en que el sujeto está expuesto al estímulo, visualizado en una Curva de Respuesta de Fase (PRC) . ^{[ 14 ]} Esto es consistente con estudios del papel de CK1ɛ (un miembro único de la familia CK1) ^{[ 15 ]} en el TTFL en mamíferos y se han realizado más estudios que examinan regiones específicas del transcrito de Per2. ^{[ 16 ] [ 17 ]} En 2005, los laboratorios de Fu y Ptáček informaron del descubrimiento de una mutación en CKIδ (una forma funcionalmente redundante de CK1ɛ en el proceso de fosforilación de PER2) que también causa FASPS. Una mutación de sentido erróneo de A a G resultó en una alteración de treonina a alanina en la proteína. ^{[ 18 ]} Esta mutación impidió la fosforilación adecuada de PER2. La evidencia de que tanto una mutación en el dominio de unión de PER2 como una mutación en CKIδ son causas de FASPS se fortalece por la falta del fenotipo FASPS en individuos de tipo silvestre y por el cambio observado en el fenotipo circadiano de estos individuos mutantes in vitro y una ausencia de dichas mutaciones en todos los sujetos de control probados. Las moscas de la fruta y los ratones modificados genéticamente para portar la mutación humana también demostraron fenotipos circadianos anormales, aunque las moscas mutantes tenían un período circadiano largo mientras que los ratones mutantes tenían un período más corto. ^{[ 19 ] [ 12 ]} Se desconocen las diferencias genéticas entre moscas y mamíferos que explican esta diferencia en los fenotipos circadianos. Más recientemente, Ptáček y Fu informaron estudios adicionales de la mutación humana Per2 S662G y la generación de ratones portadores de la mutación humana. Estos ratones tenían un período circadiano casi 2 horas más corto que los animales de tipo silvestre en oscuridad constante. Los estudios de dosis genética de CKIδ en la mutación Per2 S662G revelaron que, dependiendo del sitio de unión en Per2 con el que interactúa CK1δ, CK1δ puede conducir a la hipo- o hiperfosforilación del gen Per2 . ^{[ 20 ]}