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Péptido relacionado con Agouti

La proteína relacionada con la agouti ( AgRP ), también llamada péptido relacionado con la agouti , es un neuropéptido producido en el cerebro por la neurona AgRP/NPY. Se sintet...

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La proteína relacionada con la agouti ( AgRP ), también llamada péptido relacionado con la agouti , es un neuropéptido producido en el cerebro por la neurona AgRP/NPY. Se sintetiza en los cuerpos celulares que contienen neuropéptido Y (NPY), ubicados en la parte ventromedial del núcleo arcuato del hipotálamo . [ 5 ] La AgRP se coexpresa con el NPY y actúa aumentando el apetito y disminuyendo el metabolismo y el gasto energético. Es uno de los estimuladores del apetito más potentes y de acción más duradera. En humanos, el péptido relacionado con la agouti está codificado por el gen AGRP . [ 6 ] [ 7 ]

Estructura

AgRP es una molécula de señalización paracrina compuesta por 112 aminoácidos (el producto génico de 132 aminoácidos se procesa mediante la eliminación del dominio del péptido señal N-terminal de 20 residuos ). Fue identificada independientemente por dos equipos en 1997 basándose en su similitud de secuencia con el péptido señal agouti (ASIP), una proteína sintetizada en la piel que controla el color del pelaje. [ 6 ] [ 7 ] AgRP es aproximadamente un 25% idéntica a ASIP. El homólogo murino de AgRP consta de 111 aminoácidos (el precursor es de 131 aminoácidos) y comparte un 81% de identidad de aminoácidos con la proteína humana. Los estudios bioquímicos indican que AgRP es muy estable a la desnaturalización térmica y a la degradación ácida. Su estructura secundaria consiste principalmente en hélices aleatorias y láminas β [ 8 ] que se pliegan en un motivo de nudo de cistina inhibidor . [ 9 ] AGRP se localiza en el cromosoma humano 16q22 y Agrp en el cromosoma murino 8D1-D2.

Función

Agouti-related protein is expressed primarily in the adrenal gland, subthalamic nucleus, and hypothalamus, with lower levels of expression in the testis, kidneys, and lungs. The appetite-stimulating effects of AgRP are inhibited by the hormone leptin and activated by the hormone ghrelin. Adipocytes secrete leptin in response to food intake. This hormone acts in the arcuate nucleus and inhibits the AgRP/NPY neuron from releasing orexigenic peptides.[10] Ghrelin has receptors on NPY/AgRP neurons that stimulate the secretion of NPY and AgRP to increase appetite. AgRP is stored in intracellular secretory granules and is secreted via a regulated pathway.[11] The transcriptional and secretory action of AgRP is regulated by inflammatory signals.[12] Levels of AgRP are increased during periods of fasting. It has been found that AgRP stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis to release ACTH, cortisol and prolactin. It also enhances the ACTH response to IL-1-beta, suggesting it may play a role in the modulation of neuroendocrine response to inflammation.[13] Conversely, AgRP-secreting neurons inhibit the release of TRH from the paraventricular nucleus (PVN), which may contribute to conservation of energy in starvation.[14] This pathway is part of a feedback loop, since TRH-secreting neurons from PVN stimulate AgRP neurons.[15]

Mechanism

Se ha demostrado que AGRP es un antagonista competitivo de los receptores de melanocortina , específicamente MC3-R y MC4-R . Los receptores de melanocortina, MC3-R y MC4-R, están directamente relacionados con el metabolismo y el control del peso corporal. Estos receptores son activados por la hormona peptídica α-MSH (hormona estimulante de los melanocitos) y antagonizados por la proteína relacionada con agouti. [ 16 ] Mientras que α-MSH actúa de forma generalizada sobre la mayoría de los miembros de la familia MCR (con la excepción de MC2-R ), AGRP es altamente específico solo para MC3-R y MC4-R. Este agonismo inverso no solo antagoniza la acción de los agonistas de melanocortina como α-MSH, sino que también disminuye aún más el cAMP producido por las células afectadas . El mecanismo exacto por el cual AgRP inhibe la señalización del receptor de melanocortina no está completamente claro. Se ha sugerido que la proteína relacionada con Agouti se une a los receptores de MSH y actúa como un antagonista competitivo de la unión del ligando . [ 17 ] Estudios de la proteína Agouti en células de melanoma B16 respaldaron esta lógica. La expresión de AgRP en la glándula suprarrenal está regulada por glucocorticoides . La proteína bloquea la secreción de corticosterona inducida por α-MSH . [ 18 ]

Historia

Se han encontrado ortólogos de AgRP, ASIP, MCIR y MC4R en genomas de mamíferos, peces teleósteos y aves. Esto sugiere que el sistema agouti-melanocortina evolucionó por duplicación génica a partir de genes individuales de ligando y receptor en los últimos 500 millones de años. [ 16 ]

Papel en la obesidad

AgRP induce obesidad por antagonismo crónico del MC4-R. [ 19 ] La sobreexpresión de AgRP en ratones transgénicos (o inyección intracerebroventricular) causa hiperfagia y obesidad , [ 20 ] mientras que se ha encontrado que los niveles plasmáticos de AgRP están elevados en hombres humanos obesos. [ 21 ] Comprender el papel que desempeña AgRP en el aumento de peso puede ayudar a desarrollar modelos farmacéuticos para tratar la obesidad. Se ha encontrado que los niveles de ARNm de AgRP se regulan a la baja después de un evento estresante agudo. Los estudios sugieren que los sistemas involucrados en la regulación de la respuesta al estrés y del equilibrio energético están altamente integrados. La pérdida o ganancia de la función de AgRP puede resultar en respuestas conductuales adaptativas inadecuadas a eventos ambientales, como el estrés, y tienen el potencial de contribuir al desarrollo de trastornos alimentarios . Se ha demostrado que los polimorfismos en el gen AgRP se han vinculado con la anorexia nerviosa [ 22 ] así como con la obesidad. Algunos estudios sugieren que la señalización inadecuada de AgRP durante el estrés puede resultar en atracones de comida . La autofagia hipotalámica inducida por inanición genera ácidos grasos libres, que a su vez regulan los niveles neuronales de AgRP. [ 23 ]

Función en el circuito del hambre

Según Mark L. Andermann y Bradford B. Lowell: "...las neuronas AgRP y el diagrama de conexiones dentro del cual operan pueden considerarse como la encarnación física de la variable interviniente, el hambre." [ 24 ] La estimulación de las neuronas que expresan AgRP puede inducir un comportamiento alimentario robusto en ratones que desencadenará: mayor consumo de alimentos, [ 25 ] mayor disposición a trabajar por comida, [ 26 ] y mayor exploración de los olores de la comida. [ 27 ]

A pesar de esto, las neuronas AgRP se inhiben rápidamente al presentarse el alimento y al comenzar a comer. [ 28 ] Un mecanismo que podría explicar esta discrepancia es que las neuronas AgRP emiten señales con el neuropéptido Y para permitir un comportamiento alimentario sostenido que perdura más allá de la activación de las neuronas. [ 29 ]

Las neuronas AgRP también son sensibles a las señales hormonales de saciedad y hambre. Una de ellas es la grelina, un estimulante del apetito que aumenta la excitabilidad de las neuronas AgRP mediante interacciones con receptores de grelina especializados. [ 30 ] Otra es la leptina, una señal de saciedad que modula la actividad de las neuronas AgRP a través de canales de potasio rectificadores internos, los cuales alteran la excitabilidad de las neuronas. [ 31 ] La leptina también puede disminuir la capacidad de las neuronas AgRP para llevar a cabo otras funciones fisiológicas, como desencadenar la potenciación a largo plazo de las neuronas adyacentes. [ 32 ]

Aunque las neuronas AgRP pueden impulsar diversas fases del comportamiento alimentario, distintas neuronas AgRP se proyectan a diferentes áreas del cerebro, lo que demuestra una estructura organizativa paralela. [ 33 ] Esto se evidencia en las diferentes proyecciones de las neuronas AgRP a diversas áreas del cerebro que impulsan distintos comportamientos relacionados con la comida; por ejemplo, ciertas proyecciones promueven un mayor consumo de alimentos, pero no una mayor exploración del olor de los alimentos. [ 27 ]

Proteínas humanas que contienen este dominio

AGRP; ASIP

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000159723 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000005705 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Bäckberg M, Madjid N, Ogren SO, Meister B (junio de 2004). "Expresión regulada a la baja del ARNm de la proteína relacionada con agouti (AGRP) en el núcleo arcuato hipotalámico de ratones tub/tub hiperfágicos y obesos". Brain Research. Molecular Brain Research . 125 ( 1–2 ): 129–39 . doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.03.012 . PMID 15193430 . 
  6. 1 2 Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (marzo de 1997). "La expresión hipotalámica de ART, un nuevo gen relacionado con agouti, está regulada positivamente en ratones mutantes obesos y diabéticos" . Genes & Development . 11 (5): 593– 602. doi : 10.1101/gad.11.5.593 . PMID 9119224 . 
  7. 1 2 Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, Kerns JA, Chen Y, Gantz I, Barsh GS (octubre de 1997). "Antagonismo de los receptores centrales de melanocortina in vitro e in vivo por la proteína relacionada con agouti". Science . 278 (5335): 135– 8. doi : 10.1126/science.278.5335.135 . PMID 9311920 . 
  8. ↑ Rosenfeld RD, Zeni L, Welcher AA, Narhi LO, Hale C, Marasco J, et al. (noviembre de 1998). "Caracterización bioquímica, biofísica y farmacológica de la proteína relacionada con agouti humana expresada en bacterias". Biochemistry . 37 (46): 16041– 52. doi : 10.1021/bi981027m . PMID 9819197 .  
  9. ↑ Jackson PJ, McNulty JC, Yang YK, Thompson DA, Chai B, Gantz I, et al. (junio de 2002). "Diseño, farmacología y estructura por RMN de un nudo de cistina minimizado con actividad proteica relacionada con agouti". Biochemistry . 41 (24): 7565–72 . doi : 10.1021/bi012000x . PMID 12056887 .  
  10. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (Marzo de 2007). "La obesidad inducida por la dieta provoca una resistencia a la leptina grave pero reversible en las neuronas arqueadas de melanocortina" . Metabolismo celular . 5 (3): 181– 94. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.004 . PMID 17339026 .  
  11. ↑ Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL, et al. (abril de 2006). "La proteína relacionada con agouti es escindida postraduccionalmente por la proproteína convertasa 1 para generar la proteína relacionada con agouti (AGRP)83-132: la interacción entre AGRP83-132 y los receptores de melanocortina no puede ser influenciada por sindecano-3". Endocrinology . 147 (4): 1621–31 . doi : 10.1210/en.2005-1373 . PMID 16384863 .  
  12. ↑ Scarlett JM, Zhu X, Enriori PJ, Bowe DD, Batra AK, Levasseur PR, et al. (octubre de 2008). "Regulación de la transcripción del ARN mensajero de la proteína relacionada con agouti y la secreción de péptidos por inflamación aguda y crónica" . Endocrinology . 149 (10): 4837–45 . doi : 10.1210/en.2007-1680 . PMC 2582916. PMID 18583425 .   
  13. ↑ Xiao E, Xia-Zhang L, Vulliémoz NR, Ferin M, Wardlaw SL (mayo de 2003). "La proteína relacionada con Agouti estimula el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y mejora la respuesta del HPA a la interleucina-1 en primates" . Endocrinology . 144 (5): 1736–41 . doi : 10.1210/en.2002-220013 . PMID 12697678 . 
  14. ↑ Nillni EA (abril de 2010). " Regulación de la neurona de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) hipotalámica por entradas neuronales y periféricas" . Frontiers in Neuroendocrinology . 31 (2): 134– 56. doi : 10.1016/j.yfrne.2010.01.001 . PMC 2849853. PMID 20074584 .  
  15. ↑ Krashes MJ, Shah BP, Madara JC, Olson DP, Strochlic DE, Garfield AS, et al. (marzo de 2014). " Un circuito excitatorio del núcleo paraventricular a la neurona AgRP que impulsa el hambre" . Nature . 507 (7491): 238–42 . Bibcode : 2014Natur.507..238K . doi : 10.1038/nature12956 . PMC 3955843. PMID 24487620 .   
  16. 1 2 Jackson PJ, Douglas NR, Chai B, Binkley J, Sidow A, Barsh GS, Millhauser GL (diciembre de 2006). " Análisis estructural y evolutivo molecular de Agouti y proteínas relacionadas con Agouti" . Química y Biología . 13 (12): 1297–305 . doi : 10.1016/j.chembiol.2006.10.006 . PMC 2907901. PMID 17185225 .  
  17. ↑ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (febrero de 1998). "Interacción de la proteína Agouti con el receptor de melanocortina 1 in vitro e in vivo" . Genes & Development . 12 (3): 316–30 . doi : 10.1101/gad.12.3.316 . PMC 316484. PMID 9450927 .  
  18. ↑ Dhillo WS, Small CJ, Gardiner JV, Bewick GA, Whitworth EJ, Jethwa PH, et al. (enero de 2003). "La proteína relacionada con Agouti tiene una función paracrina inhibitoria en la glándula suprarrenal de la rata". Biochemical and Biophysical Research Communications . 301 (1): 102– 7. Bibcode : 2003BBRC..301..102D . doi : 10.1016/S0006-291X(02)02991-1 . PMID 12535647 .  
  19. ↑ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, et al. (enero de 1997). " La interrupción dirigida del receptor de melanocortina-4 produce obesidad en ratones" . Cell . 88 (1): 131–41 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81865-6 . PMID 9019399. S2CID 14528879 .   
  20. ↑ Graham M, Shutter JR, Sarmiento U, Sarosi I, Stark KL (noviembre de 1997). "La sobreexpresión de Agrt conduce a la obesidad en ratones transgénicos". Nature Genetics . 17 (3): 273–4 . doi : 10.1038/ng1197-273 . PMID 9354787. S2CID 36127101 .  
  21. ^ Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M, et al. (mayo de 2001). "Los niveles plasmáticos de proteína relacionada con el agutí aumentan en los hombres obesos" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 86 (5): 1921– 4. doi : 10.1210/jcem.86.5.7458 . PMID 11344185 .  
  22. ↑ Vink T, Hinney A, van Elburg AA, van Goozen SH, Sandkuijl LA, Sinke RJ, et al. (mayo de 2001). " Asociación entre un polimorfismo del gen de la proteína relacionada con agouti y la anorexia nerviosa" . Molecular Psychiatry . 6 (3): 325–8 . doi : 10.1038/sj.mp.4000854 . PMID 11326303. S2CID 6755288 .   
  23. ↑ Kaushik S, Rodriguez-Navarro JA, Arias E, Kiffin R, Sahu S, Schwartz GJ, et al. (agosto de 2011). "La autofagia en las neuronas AgRP hipotalámicas regula la ingesta de alimentos y el balance energético" . Cell Metabolism . 14 (2): 173–83 . doi : 10.1016/j.cmet.2011.06.008 . PMC 3148494. PMID 21803288 .   
  24. ↑ Andermann ML, Lowell BB (agosto de 2017). "Hacia una comprensión del control del apetito mediante diagramas de cableado" . Neuron . 95 (4): 757–778 . doi : 10.1016/j.neuron.2017.06.014 . PMC 5657399. PMID 28817798 .  
  25. ↑ Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM (marzo de 2011). "Las neuronas AGRP son suficientes para orquestar el comportamiento alimentario rápidamente y sin entrenamiento" . Nature Neuroscience . 14 (3): 351– 5. doi : 10.1038/nn.2739 . PMC 3049940. PMID 21209617 .  
  26. ↑ Krashes MJ, Koda S, Ye C, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, et al. (abril de 2011). " La activación rápida y reversible de las neuronas AgRP impulsa el comportamiento alimentario en ratones" . The Journal of Clinical Investigation . 121 (4): 1424–8 . doi : 10.1172/JCI46229 . PMC 3069789. PMID 21364278 .   
  27. 1 2 Horio N, Liberles SD (abril de 2021). "El hambre aumenta la atracción del olor de los alimentos a través de un foco de atención del neuropéptido Y" . Nature . 592 (7853): 262– 266. Bibcode : 2021Natur.592..262H . doi : 10.1038/ s41586-021-03299-4 . PMC 8035273. PMID 33658716 .  
  28. ↑ Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA (febrero de 2015). "La detección sensorial de alimentos modula rápidamente los circuitos de alimentación arcuatos" . Cell . 160 ( 5): 829– 841. doi : 10.1016/j.cell.2015.01.033 . PMC 4373539. PMID 25703096 .  
  29. ↑ Chen Y, Essner RA, Kosar S, Miller OH, Lin YC, Mesgarzadeh S, Knight ZA (abril de 2019). Palmiter RD, Dulac C, Krashes MJ (eds.). "La señalización sostenida de NPY permite que las neuronas AgRP impulsen la alimentación" . eLife . 8 e46348 . doi : 10.7554/eLife.46348 . PMC 6513552. PMID 31033437 .  
  30. ↑ Wang Q, Liu C, Uchida A, Chuang JC, Walker A, Liu T, et al. (febrero de 2014). " Las neuronas AgRP arcuatas median las acciones orexigénicas y glucorreguladoras de la grelina" . Metabolismo molecular . 3 (1): 64– 72. doi : 10.1016/j.molmet.2013.10.001 . PMC 3929914. PMID 24567905 .   
  31. ↑ Baver SB, Hope K, Guyot S, Bjørbaek C, Kaczorowski C, O'Connell KM (abril de 2014). "La leptina modula la excitabilidad intrínseca de las neuronas AgRP/NPY en el núcleo arcuato del hipotálamo" . The Journal of Neuroscience . 34 (16): 5486–96 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4861-12.2014 . PMC 4298648. PMID 24741039 .  
  32. ↑ Wang C, Zhou W, He Y, Yang T, Xu P, Yang Y, et al. (enero de 2021). " Las neuronas AgRP desencadenan la potenciación a largo plazo y facilitan la búsqueda de alimento" . Translational Psychiatry . 11 (1) 11. doi : 10.1038/s41398-020-01161-1 . PMC 7791100. PMID 33414382 .   
  33. ↑ Betley JN, Cao ZF, Ritola KD, Sternson SM (diciembre de 2013). "Organización de circuitos paralelos y redundantes para el control homeostático del comportamiento alimentario" . Cell . 155 ( 6): 1337–50 . doi : 10.1016/j.cell.2013.11.002 . PMC 3970718. PMID 24315102 .  

Lecturas adicionales

  • Dhillo WS, Gardiner JV, Castle L, Bewick GA, Smith KL, Meeran K, et  al. (diciembre de 2005). "La proteína relacionada con la agutí (AgRP) está regulada al alza en el síndrome de Cushing". Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes . 113 (10): 602– 6. doi : 10.1055/s-2005-872895 . hdl : 10044/1/270 . PMID 16320160 . 
  • Dinulescu DM, Cone RD (marzo de 2000). "Agutí y proteína relacionada con agutí: analogías y contrastes" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (10): 6695–8 . doi : 10.1074/jbc.275.10.6695 . PMID 10702221 . 
  • Scarlett JM, Zhu X, Enriori PJ, Bowe DD, Batra AK, Levasseur PR, et  al. (octubre de 2008). "Regulación de la transcripción del ARN mensajero de la proteína relacionada con agouti y la secreción de péptidos por inflamación aguda y crónica" . Endocrinology . 149 (10): 4837–45 . doi : 10.1210/en.2007-1680 . PMC 2582916. PMID 18583425 .  
  • Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL, et  al. (abril de 2006). "La proteína relacionada con agouti es escindida postraduccionalmente por la proproteína convertasa 1 para generar la proteína relacionada con agouti (AGRP)83-132: la interacción entre AGRP83-132 y los receptores de melanocortina no puede ser influenciada por sindecano-3". Endocrinology . 147 (4): 1621–31 . doi : 10.1210/en.2005-1373 . PMID 16384863 . 
  • Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M, et  al. (mayo de 2001). "Los niveles plasmáticos de proteína relacionada con el agutí aumentan en los hombres obesos" . La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 86 (5): 1921– 4. doi : 10.1210/jcem.86.5.7458 . PMID 11344185 . 
  • Kas MJ, Bruijnzeel AW, Haanstra JR, Wiegant VM, Adan RA (agosto de 2005). "Regulación diferencial de la proteína relacionada con el agutí y el neuropéptido Y en las neuronas hipotalámicas después de un evento estresante" . Revista de Endocrinología Molecular . 35 (1): 159– 64. doi : 10.1677/jme.1.01819 . PMID 16087729 . 
  • Jackson PJ, Yu B, Hunrichs B, Thompson DA, Chai B, Gantz I, Millhauser GL (octubre de 2005). "Quimeras de la proteína relacionada con agouti: perspectivas sobre la selectividad agonista y antagonista de los receptores de melanocortina". Peptides . 26 ( 10): 1978– 87. doi : 10.1016/j.peptides.2004.12.036 . PMID 16009463. S2CID 45039327 .  
  • Bäckberg M, Madjid N, Ogren SO, Meister B (junio de 2004). "Expresión regulada a la baja del ARNm de la proteína relacionada con agouti (AGRP) en el núcleo arcuato hipotalámico de ratones tub/tub hiperfágicos y obesos". Brain Research. Molecular Brain Research . 125 ( 1–2 ): 129–39 . doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.03.012 . PMID 15193430 .