Agrecanasa

Las agrecanasas son enzimas proteolíticas extracelulares que pertenecen a la familia ADAMTS (una desintegrina y metaloproteasa con motivos de trombospondina ). Actúan sobre grandes proteoglicanos conocidos como agrecanos , componentes de tejidos conectivos como el cartílago . La actividad inapropiada de la agrecanasa es un mecanismo por el cual se produce la degradación del cartílago en enfermedades como la artritis . En humanos existen al menos dos formas de agrecanasa: ADAMTS4 o agrecanasa-1 ^{[ 2 ]} y ADAMTS5 o agrecanasa-2 ^{[ 3 ]} . Ambas proteínas contienen motivos de trombospondina (TS) necesarios para el reconocimiento adecuado de los sustratos ^{[ 4 ]} . Aunque ambas proteínas pueden escindir el sustrato agrecano en la misma posición, difieren en la cinética y en los sitios de escisión secundarios ^{[ 5 ] .}

La agrecanasa es una molécula muy grande. Su tamaño se estima en alrededor de 2,5 millones de Dalton. La molécula está formada por una proteína central que pesa aproximadamente 250 kilodaltons. Está compuesta por múltiples subunidades, cada una con una función específica. Posee una secuencia señal de unos 170 aminoácidos. El propósito de esta secuencia es dirigir la proteína a la ubicación correcta en la célula. Otra subunidad es el dominio pre, el dominio metaloproteinasa, que tiene alrededor de 230 aminoácidos. Su función es mantener la enzima inactiva hasta que sea necesario. Otra forma en que la enzima permanece inactiva es en ausencia de su región catalítica, que depende del ion zinc. Su función es ayudar a la unión de la molécula y estabilizar las interacciones.

A la proteína central se unen los glicosaminoglicanos , una larga cadena de polisacáridos con carga negativa. Estos glicosaminoglicanos están compuestos de sulfato de condroitina y sulfato de queratán.

Los glicosaminoglicanos, al tener carga negativa, permiten que el agrecano retenga grandes cantidades de agua. Esto resulta beneficioso para la molécula, ya que la agrecanasa forma parte del tejido conectivo, el cartílago. El agua permite que el cartílago resista mejor la presión cuando se comprimen las articulaciones que protege. Esto se debe a que el agua evita que colapse, sino que recupera su forma y mantiene su estructura. ^{[ 6 ]}

El descubrimiento de las agrecanasas surgió inicialmente del estudio del cartílago y su degradación según las condiciones. Los científicos intentaban encontrar la diferencia entre el cartílago en su estado normal y en su estado patológico. El análisis inicial determinó que las metaloproteinasas de matriz podían escindir el cartílago en un sitio específico. Este sitio se encontraba dentro del dominio interlobular, entre las regiones G1 y G2. En 1991, tras nuevos experimentos, el cartílago fue tratado con interleucina-1, un mediador inflamatorio. Esto contradijo los hallazgos iniciales, ya que la escisión se produjo en una nueva ubicación. Este nuevo descubrimiento permitió a los científicos comprender que existía otra enzima responsable: la agrecanasa. Mediante experimentos posteriores, se detectó continuamente la agrecanasa, particularmente en relación con la artritis inflamatoria y la osteoartritis. La primera enzima identificada con éxito fue ADAMTS4 , una agrecanasa. Con el tiempo, se determinó que la enzima pertenecía a una familia dependiente de zinc, la familia ADAMTS. Se descubrieron más enzimas, ADAMTS5 y ADAMRS1. Todas las enzimas de la familia ADAMTS presentaban una actividad similar. Todas funcionaban dentro del cartílago como mediadoras. ^{[ 6 ]}

Las enzimas que degradan el agrecano, como ADAMTS4 y ADAMTS5, se producen inicialmente en un estado inactivo para evitar la degradación del cartílago. Este es el mecanismo de protección del organismo contra la degradación excesiva, ya que el cartílago cumple la función de amortiguar las articulaciones. Para activar estas enzimas, otras enzimas, denominadas proproteína convertasas o serina proteasas, eliminan un pequeño segmento bloqueador de la proteína agrecanasa, llamado propéptido de agrecanasa. Las proproteína convertasas rompen el enlace peptídico en la secuencia de aminoácidos R/K–Xn–R/K–Y. Donde R/K indica arginina o lisina, X indica la presencia de cualquier aminoácido y n indica la cantidad variable de aminoácidos posibles: cero, dos, cuatro o seis. La activación puede ocurrir en diferentes lugares, dependiendo de la ubicación de las enzimas dentro y alrededor de la célula. Estas enzimas se pueden encontrar dentro de la célula, en la superficie celular y fuera de ella, en el tejido circundante. Esto permite que enzimas como la furina activen los agrecanos en lugares como la red trans-Golgi o la matriz extracelular. ^{[ 7 ]}

Aunque la degradación del cartílago es importante para el proceso metabólico y la eliminación de células muertas, una degradación descontrolada puede causar enfermedades. Los mecanismos reguladores son proteínas inhibidoras conocidas como inhibidores tisulares de metaloproteinasas (ITM) . Un factor clave en esta inhibición es TIMP3, que detiene las enzimas ADAMTS4 y ADAMTS5. Para que TIMP3 pueda desempeñar sus funciones, se une a componentes con carga negativa de la matriz extracelular, lo que le permite permanecer localizado donde ocurre la degradación del agrecano. Se ha demostrado que esta inhibición es más una respuesta reactiva que una acción preventiva. Su expresión aumenta en presencia de afecciones como la osteoartritis .

Además de la inhibición natural de TIMP3, los científicos están investigando la creación de inhibidores sintéticos. Este es un trabajo en curso, ya que el principal problema es que los inhibidores no son lo suficientemente específicos y bloquean otras enzimas. ^{[ 6 ]}