Ciclo de Cahill

El ciclo de Cahill , también conocido como ciclo de la alanina o ciclo glucosa-alanina , ^{[ 1 ]} es la serie de reacciones en las que los grupos amino y los carbonos del músculo se transportan al hígado. ^{[ 2 ]} Es bastante similar al ciclo de Cori en el ciclo de nutrientes entre el músculo esquelético y el hígado. ^{[ 1 ]} Cuando los músculos degradan aminoácidos para obtener energía, el nitrógeno resultante se transamina a piruvato para formar alanina . Esto lo realiza la enzima alanina transaminasa (ALT), que convierte el L- glutamato y el piruvato en α-cetoglutarato y L-alanina. ^{[ 3 ]} La L-alanina resultante se transporta al hígado, donde el nitrógeno entra en el ciclo de la urea y el piruvato se utiliza para producir glucosa . ^{[ 4 ]}

El ciclo de Cahill es menos productivo que el ciclo de Cori, que utiliza lactato, ya que un subproducto de la producción de energía a partir de alanina es la producción de urea . ^{[ 5 ]} La eliminación de la urea depende de la energía, requiriendo cuatro enlaces fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ), por lo que el ATP neto producido es menor que el que se encuentra en el ciclo de Cori. Sin embargo, a diferencia del ciclo de Cori, el NADH se conserva porque no se forma lactato. Esto permite que se oxide a través de la cadena de transporte de electrones .

Diversos estudios han demostrado la relevancia clínica del ciclo de Cahill en el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades hepáticas y cánceres.

Debido a que el músculo esquelético no puede utilizar el ciclo de la urea para eliminar de forma segura los iones de amonio generados en la degradación de los aminoácidos de cadena ramificada, debe deshacerse de ellos de otra manera. Para ello, el amonio se combina con α-cetoglutarato libre mediante una reacción de transaminación en la célula, produciendo glutamato y α-cetoácido. La alanina aminotransferasa (ALT), también conocida como transaminasa glutámico-pirúvica (GPT), convierte entonces el glutamato de nuevo en α-cetoglutarato, transfiriendo esta vez el amonio al piruvato resultante de la glucólisis, formando alanina libre. El aminoácido alanina actúa como transportador: sale de la célula, entra en el torrente sanguíneo y viaja a los hepatocitos del hígado, donde esencialmente se invierte todo este proceso. La alanina experimenta una reacción de transaminación con α-cetoglutarato libre para producir glutamato, que luego se desamina para formar piruvato y, finalmente, ion amonio libre. Los hepatocitos son capaces de metabolizar el amonio tóxico mediante el ciclo de la urea, eliminándolo así de forma segura. Una vez eliminadas las células musculares del ion amonio, el ciclo proporciona glucosa a las células del músculo esquelético que carecen de energía. El piruvato formado a partir de la desaminación del glutamato en los hepatocitos experimenta gluconeogénesis para formar glucosa, que luego puede entrar en el torrente sanguíneo y ser transportada al tejido muscular esquelético, proporcionándole así la fuente de energía que necesita. ^{[ 6 ]}

El ciclo de Cahill requiere la presencia de alanina aminotransferasa (ALT), enzima que se encuentra exclusivamente en tejidos como el músculo , el hígado y el intestino . Por lo tanto, esta vía metabólica se utiliza en lugar del ciclo de Cori únicamente cuando hay una aminotransferasa presente, cuando es necesario transferir amoníaco al hígado y cuando el organismo se encuentra en estado de catabolismo (degradación muscular).

El ciclo de Cahill sirve, en última instancia, como método para eliminar el ion amonio tóxico del tejido muscular, además de proporcionar indirectamente glucosa al tejido muscular con deficiencia energética. Durante largos periodos de ayuno, el músculo esquelético puede degradarse para utilizarse como fuente de energía, complementando la glucosa producida a partir de la degradación del glucógeno. La degradación de los aminoácidos de cadena ramificada produce un esqueleto de carbono que se utiliza con fines energéticos, así como iones amonio libres. Sin embargo, su presencia y significado fisiológico en vertebrados terrestres no mamíferos no están claros. ^{[ 7 ]} Por ejemplo, aunque algunos peces utilizan la alanina como transportador de nitrógeno, es improbable que el ciclo se produzca debido a una tasa de recambio de glucosa más lenta y una menor liberación de alanina del tejido muscular en ejercicio. ^{[ 8 ]}

El ciclo de la alanina también cumple otras funciones, como el reciclaje de esqueletos de carbono en el músculo esquelético y el hígado, ^{[ 1 ]} y la participación en el transporte de amonio al hígado y su conversión en urea. ^{[ 9 ]}

Estudios han demostrado que el ciclo glucosa-alanina puede desempeñar un papel directo en la regulación de la oxidación mitocondrial hepática (hepática), particularmente durante períodos de ayuno prolongado. ^{[ 9 ]} La oxidación mitocondrial hepática es un proceso clave en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, que involucra el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa , para la generación de ATP. ^{[ 10 ]} Comprender los factores que influyen en la oxidación mitocondrial hepática es de gran interés debido a su función en la mediación de enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la diabetes tipo 2. ^{[ 11 ]} Un área de investigación activa actual está tratando de explotar el papel regulador de la oxidación mitocondrial hepática con el propósito de desarrollar terapias dirigidas y no dirigidas para dichas enfermedades. ^{[ 11 ]} El ciclo glucosa-alanina puede ser uno de estos factores clave. ^{[ 9 ]} Un estudio realizado en roedores y humanos mostró que la disminución del recambio de alanina durante un período de ayuno de 60 horas se correlacionó con una reducción notable en la oxidación mitocondrial hepática, en comparación con sujetos que se sometieron a un ayuno nocturno de 12 horas. ^{[ 9 ]} La tasa de actividad oxidativa se cuantificó principalmente mediante el monitoreo de las tasas de flujo de la citrato sintasa (V _CS ), una enzima crítica en el proceso de oxidación mitocondrial. ^{[ 9 ]} Para confirmar si el ciclo glucosa-alanina tiene o no una relación causal con el efecto observado, a un segundo grupo de pacientes, también sometidos a las mismas condiciones de ayuno, se les inyectó posteriormente una dosis de L-alanina. ^{[ 9 ]} Después de la infusión, los pacientes que ayunaron durante 60 horas mostraron un marcado aumento en la oxidación mitocondrial hepática, lo que confirmó la relación. ^{[ 9 ]}

El ciclo glucosa-alanina también puede tener una relevancia clínica significativa en la patogénesis oncológica (cáncer). Un estudio de 2020 exploró el papel del ciclo glucosa-alanina en la reprogramación metabólica del carcinoma hepatocelular (CHC). ^{[ 12 ]} El CHC es la forma más común de cáncer de hígado y la tercera causa más común de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. ^{[ 12 ]} La búsqueda de opciones de tratamiento alternativas sigue siendo un área lucrativa de investigación ya que las terapias disponibles actualmente (cirugía, radioterapia, quimioterapia) generalmente tienen efectos secundarios graves y/o bajas tasas de éxito con el CHC. ^{[ 12 ]} Una característica común de muchos tratamientos alternativos y/o complementarios novedosos es la focalización del metabolismo celular de las células cancerosas, debido a su estado hipermetabólico general que favorece el crecimiento y la proliferación rápidos. ^{[ 12 ]} Junto con el consumo de glucosa a una tasa mucho más rápida que las células sanas, las células cancerosas dependen en gran medida del metabolismo de los aminoácidos para satisfacer sus ávidas necesidades nutricionales. ^{[ 12 ]} Los investigadores involucrados en este estudio especularon que la alanina exógena, procesada a través del ciclo glucosa-alanina, es una de las fuentes de energía alternativas para las células de CHC en un entorno deficiente en nutrientes y que esta dependencia puede aprovecharse para la terapia dirigida. ^{[ 12 ]} Para demostrar esto experimentalmente, las células de CHC se cultivaron in vitro en un medio pobre en nutrientes y luego se les suministró alanina. ^{[ 12 ]} La supresión de alanina fue suficiente para promover el crecimiento de las células de CHC en esas condiciones, un fenómeno llamado reprogramación metabólica. ^{[ 12 ]} A continuación, realizaron una serie de experimentos de sobreexpresión y pérdida de función y determinaron que específicamente la glutamato piruvato transaminasa 1 (GPT1) es el isómero de GPT involucrado principalmente en el recambio de alanina en las células de CHC, consistente con hallazgos previos de que GPT1 tiende a encontrarse en el hígado. ^{[ 12 ]} Procedieron tratando las células de CHC metabólicamente reprogramadas con berberina, un inhibidor natural de GPT1; El efecto observado fue frenar la producción de ATP y, posteriormente, el crecimiento de las células cancerosas alimentadas con alanina. ^{[ 12 ]} Su estudio demostró que los componentes del ciclo glucosa-alanina, en particular GPT1, podrían ser una buena opción como objetivo para terapias alternativas contra el CHC y que la berberina, como inhibidor selectivo de GPT1 derivado de plantas, tiene potencial para su uso en uno de estos nuevos medicamentos. ^{[ 12 ]} The concept of alanine as an alternative fuel for cancer cells was similarly demonstrated in other studies performed on pancreatic cancer cells.^[12]

• Diagrama en Colorado.edu
• en indstate.edu