Alberto Erives

Albert Erives (nacido el 4 de marzo de 1972) es un genetista del desarrollo que estudia los potenciadores de la transcripción que subyacen al desarrollo animal y las enfermedades del desarrollo ( cánceres ). Erives también propuso el modelo pacRNA para el origen dual del código genético y la homoquiralidad universal . ^[1] Es conocido por su trabajo en la intersección de la genética , la evolución , la biología del desarrollo y la regulación genética . ^{[2] [3] [4] [5]} Ha trabajado en el Instituto de Tecnología de California , la Universidad de California, Berkeley y el Dartmouth College , y es profesor asociado en la Universidad de Iowa .

Erives ha demostrado cómo los genes de los virus de ADN grande nucleocitoplasmático informan sobre los pasos intermedios en la evolución del cromosoma eucariota lineal cromatinizado y sus mecanismos de regulación genética . ^{[6] [7]}

El trabajo principal de Erives es sobre "gramáticas reguladoras" para potenciadores transcripcionales subyacentes al desarrollo animal y enfermedades de cáncer . Explotando ensamblajes para genomas animales, Erives descubrió códigos reguladores genéticos complejos que subyacen a subconjuntos no homólogos de potenciadores mecanísticamente equivalentes. ^{[3] [4] [8]} Estos códigos están compuestos por un "léxico" combinatorio de sitios de unión de factores de transcripción (TF), inflexiones funcionales de esos sitios de unión (los llamados "sitios especializados" restringidos para la afinidad de unión y la competencia por múltiples TF), y ordenamiento complejo de sitios (orientación y espaciado posicional de esos sitios). La relación de estos códigos reguladores complejos dentro de un "marco de lectura regulador" nucleosómico es un objetivo clave. ^[9] El trabajo de su laboratorio también dilucidó cómo un mecanismo mutacional (deslizamiento de repetición de microsatélites) juega un papel evolutivo significativo en el ajuste funcional de arreglos complejos de sitios de unión que reclutan factores ricos en poliglutamina. ^{[2] [5] [10]} En consecuencia, el laboratorio de Erives ha sido pionero en la identificación de nuevos potenciadores de reclutamiento de complejos de poliglutamina que integran señales de desarrollo, ^[9] al tiempo que identifica series alélicas poliQ para factores de desarrollo clave que se dirigen a esos potenciadores. ^[11]

Una implicación significativa de este trabajo es que las redes reguladoras de genes evolucionan en gran medida mediante indels tanto en cis como en trans (en ADN potenciador y genes que codifican poliQ, respectivamente). Como los indels se producen en gran medida por repeticiones de microsatélites inestables , que evolucionan rápidamente y son difíciles de genotipificar con precisión, un gran compartimento de la variación genética funcional no es tratado por los estudios de asociación de todo el genoma , que se centran en polimorfismos de un solo nucleótido y, como máximo, en un subconjunto de indels no asociados a repeticiones.

Erives y sus colegas determinaron cómo se codifican diferentes respuestas de gradiente de morfógenos en la secuencia de ADN. ^{[2] [5]} Lo hicieron utilizando diversas especies de Drosophila que tienen huevos de diferentes tamaños para estudiar cómo un conjunto de potenciadores estructurados ^{[4] [8]} habría coevolucionado o coadaptado a los cambios en los gradientes de concentración. Los sistemas de gradiente de morfógenos son un tema fundamental de la biología del desarrollo . Anteriormente se habían propuesto modelos de cómo se codificaban las respuestas de gradiente de morfógenos, pero no se habían probado en un conjunto de potenciadores no relacionados construidos a partir de una gramática reguladora compartida y ubicados a lo largo de un genoma .

Tres hallazgos inesperados importantes resultaron de este trabajo. El primer hallazgo es que las respuestas de gradiente en general no evolucionan por cambios en la calidad o cantidad del sitio de unión del factor de transcripción (TF) (densidad de sitios) como se esperaba, sino más bien por cambios en el espaciamiento preciso entre los sitios de unión para los TF morfogénicos y sus TF asociados. ^[2] El segundo hallazgo es que la agrupación de sitios homotípicos en tales potenciadores fue en gran medida el resultado de una historia evolutiva compleja de selección para diferentes respuestas de umbral en el huevo de insecto en evolución . ^[5] Un tercer hallazgo relacionado es que la selección frecuente para diferentes respuestas también enriquece para los tractos de repetición de microsatélites , que son inherentemente inestables y los principales responsables de la producción de nuevos alelos indel . ^{[5] [10]}

El trabajo de Erives también mostró la existencia de un conflicto espacio-temporal inherente en las respuestas morfogénicas y cómo esto se maneja en la naturaleza a través de gradientes morfogénicos complementarios. ^{[12] [13]}

Utilizando conocimientos obtenidos de genomas arqueológicos , Erives elaboró ​​y describió un modelo estereoquímico de "ARN proto-anticodón" (pacRNA). ^[1] El modelo pacRNA atribuye un origen combinado predeterminado para el código genético universal ( es decir , la tabla de codones), los aminoácidos biógenos y su homoquiralidad exclusiva en vida. El modelo implica que el mundo del ARN primitivo era un mundo de ARN aminoacilado y que los aminoácidos proteinogénicos surgieron debido a interacciones compatibles con polímeros basados ​​en nucleótidos. El modelo pacRNA enumera explícitamente las posibles interacciones entre varias secuencias de dinucleótidos y trinucleótidos anticodón y diferentes aminoácidos. Cuando los nucleótidos se basan en D-ribosa, se prefieren los L-aminoácidos.

En el mundo del pacRNA, los codones se originan como elementos cis para reclutar pacRNA/proto-tRNA autoaminoacilados. Por lo tanto, un aspecto curioso de este modelo es que la tabla de (anti-)codones se determina en la historia evolutiva antes del origen de la traducción de proteínas basada en ribosomas . El modelo del pacRNA puede explicar por qué los tRNA actuales están muy modificados en los tres dominios de la vida .

Erives presentó por primera vez el modelo pacRNA en la Conferencia de Ciencias de Astrobiología de la NASA de 2012 ^[14] y, más recientemente, en el festival Darwin Day de Iowa City de 2013, ^[15] que se centró en los orígenes de la vida en la Tierra.

Al igual que los estudios de Erives sobre potenciadores, que se centran en cómo los complejos proteicos interactúan con los ADN potenciadores, su trabajo sobre pacRNA se centra en cómo los aminoácidos biógenos habrían interactuado de forma beneficiosa con las moléculas basadas en nucleótidos de la vida temprana. Ambas áreas de estudio demuestran cómo los patrones complejos en moléculas lineales surgen de interacciones en tres dimensiones.

Con su asesor de doctorado Michael Levine , Erives escribió varios artículos sobre la genética del desarrollo de las ascidias , con conocimientos clave sobre la evolución del plan corporal de los protovertebrados. ^{[16] [17] [18]} Este trabajo utilizó el sistema Ciona para generar grandes cantidades de embriones que luego fueron electroporados con ADN potenciador.

En colaboración con el laboratorio de Nori Satoh en la Universidad de Kioto en Japón, donde Erives pasó un invierno haciendo investigación, también identificaron la colección más grande de genes específicos de la notocorda utilizando Ciona genéticamente alterado que sobreexpresa el factor de transcripción Brachyury . ^[19] La notocorda es una innovación evolutiva definitoria del plan corporal de los cordados y este trabajo fue diseñado para avanzar en la comprensión de las señales morfogenéticas que emanan de este importante tejido estructural y de desarrollo.

En 2001, Erives cofundó la empresa asociada a Caltech CodeGrok (código "grok") ^[20] con Paul Mineiro, actualmente desarrollador principal de software de investigación para Microsoft . Comenzó en Pasadena, California , pero luego se mudó a Berkeley, California después de su segunda ronda de financiación. En sus primeros tres años, CodeGrok desarrolló y utilizó métodos de aprendizaje automático para identificar, clasificar y clonar potenciadores transcripcionales del genoma humano y construir reporteros basados ​​en células específicos de vías para la detección de fármacos y otras aplicaciones. La empresa tomó su nombre de la novela Stranger in a Strange Land de Robert Heinlein y su concepto de grok , que es comprender algo de manera profunda e intuitiva, en referencia al objetivo de "grokking" el código regulatorio del genoma humano. Si bien la empresa ya no existe, a menudo se la cita como un ejemplo humorístico de lo que no se debe hacer al nombrar una empresa emergente, ya que muchas personas no podían pronunciar el nombre. ^[21]

• Página de profesores de la Universidad de Iowa
• La genética del desarrollo del espacio y el tiempo
• Página del laboratorio de Erives en Dartmouth College
• Profesor de Dartmouth reconocido con el premio NSF CAREER
• Un biólogo de Dartmouth hace un importante descubrimiento sobre la evolución molecular