Edad del alelo

La edad alélica (o edad de mutación ) es el tiempo transcurrido desde que un alelo apareció por primera vez debido a una mutación . Estimar el momento en que apareció un alelo determinado permite a los investigadores inferir patrones de migración humana, enfermedades y selección natural . La edad alélica se puede estimar en función de (1) la frecuencia del alelo en una población y (2) la variación genética que se produce entre las diferentes copias del alelo, también conocida como variación intraalélica. Si bien cualquiera de estos métodos puede utilizarse para estimar la edad alélica, el uso de ambos aumenta la precisión de la estimación y, en ocasiones, puede ofrecer información adicional sobre la presencia de selección.

La estimación de la edad de un alelo a partir de su frecuencia se basa en el hecho de que los alelos de alta frecuencia son más antiguos que los de baja frecuencia (suponiendo la ausencia de selección). Por supuesto, muchos alelos de interés están sujetos a algún tipo de selección. Dado que los alelos sometidos a selección positiva pueden alcanzar una alta frecuencia muy rápidamente, es importante comprender los mecanismos que subyacen al cambio de frecuencia alélica , como la selección natural, el flujo genético , la deriva genética y la mutación.

La estimación de la edad de los alelos basada en la variación intraalélica se fundamenta en el hecho de que, con cada generación, el ligamiento con otros alelos ( desequilibrio de ligamiento ) se interrumpe por recombinación y se crea nueva variación en el ligamiento mediante nuevas mutaciones. El análisis de la variación intraalélica para evaluar la edad de los alelos depende de la teoría de la coalescencia . Existen dos enfoques diferentes que se pueden utilizar para analizar la edad de los alelos basándose en la variación intraalélica. En primer lugar, un enfoque filogenético extrapola la edad de un alelo reconstruyendo un árbol genético y datando la raíz del árbol. Este enfoque es más adecuado para analizar mutaciones antiguas, en contraposición a las recientes. En segundo lugar, un enfoque de genética de poblaciones estima la edad de los alelos utilizando modelos de mutación, recombinación y demografía en lugar de un árbol genético. Este tipo de enfoque es más adecuado para analizar mutaciones recientes.

Recientemente, Albers y McVean (2018) propusieron un método no paramétrico para estimar la edad de un alelo, utilizando modelos probabilísticos de mutación y recombinación basados ​​en la coalescencia. ^{[ 1 ]} Específicamente, su método infiere el tiempo hasta el ancestro común más reciente ( TMRCA ) entre cientos o miles de pares de secuencias cromosómicas ( haplotipos ). Esta información se combina luego utilizando un enfoque de verosimilitud compuesta para obtener una estimación del tiempo de mutación en un solo locus. Esta metodología se aplicó a más de 16 millones de variantes en el genoma humano, utilizando datos del Proyecto 1000 Genomas y del Proyecto de Diversidad Genómica de Simons , para generar el atlas de edad de variantes . ^{[ 2 ]}

Los genetistas de poblaciones Motoo Kimura y Tomoko Ohta fueron los primeros en analizar la asociación entre la frecuencia de un alelo y su edad en la década de 1970. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Demostraron que la edad de un alelo neutro puede estimarse (suponiendo una población grande con apareamiento aleatorio) mediante

${\displaystyle E(t_{1})=(-2p)/(1-p)\ln(p)}$

Dónde${\displaystyle p}$representa la frecuencia alélica y${\displaystyle t_{1}}$es la edad esperada, medida en unidades de 2N generaciones. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Estudios más recientes, sin embargo, se han centrado en el análisis de la variación intraalélica. En 1990, Jean-Louis Serre y su equipo fueron los primeros en evaluar la edad del alelo mediante el análisis de la variación intraalélica. Utilizando una muestra de 240 familias francesas, estudiaron dos sitios de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) (E1 y E2) estrechamente ligados a un alelo (ΔF508) en el locus de la fibrosis quística (CFTR). La teoría de la recombinación permite calcular x(t), la frecuencia esperada de E2 en asociación con el alelo ΔF508 en la generación t, e y, la frecuencia de E2 en cromosomas sin el alelo ΔF508. Se supone que la tasa de recombinación, c, es conocida, por lo que la edad del alelo puede calcularse como una estimación de t. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

${\displaystyle t={1 \over \ln(1-c)}\ln {x(t)-y \over 1-y}}$

Aunque Serre et al. (1990) fueron los primeros en emplear este método, se popularizó cada vez más después del estudio de Risch et al. en 1995, que analizó alelos en una población judía asquenazí. ^{[ 4 ] [ 6 ]}

Muchos estudios de variación intraalélica sugieren que los alelos causantes de enfermedades surgieron relativamente hace poco tiempo en la historia de la humanidad. ^{[ 7 ]}