Aloinmunidad

La aloinmunidad (a veces llamada isoinmunidad ) es una respuesta inmunitaria a antígenos no propios de miembros de la misma especie , que se denominan aloantígenos o isoantígenos . Dos tipos principales de aloantígenos son los antígenos del grupo sanguíneo ^[1] y los antígenos de histocompatibilidad . En la aloinmunidad, el cuerpo crea anticuerpos (llamados aloanticuerpos ) contra los aloantígenos, atacando la sangre transfundida , el tejido alotrasplantado e incluso al feto en algunos casos. La respuesta aloinmune ( isoinmune ) da como resultado el rechazo del injerto , que se manifiesta como deterioro o pérdida completa de la función del injerto. Por el contrario, la autoinmunidad es una respuesta inmunitaria a los propios antígenos. (El prefijo allo- significa "otro", mientras que el prefijo auto- significa "propio"). La aloinmunización ( isoinmunización ) es el proceso de volverse aloinmune, es decir, desarrollar los anticuerpos relevantes por primera vez.

La aloinmunidad se produce por la diferencia entre los productos de genes altamente polimórficos , principalmente los genes del complejo mayor de histocompatibilidad , del donante y del receptor del injerto. Estos productos son reconocidos por los linfocitos T y otros leucocitos mononucleares que se infiltran en el injerto y lo dañan.

La transfusión de sangre puede provocar que los aloanticuerpos reaccionen contra las células transfundidas, lo que da lugar a una reacción transfusional . Incluso con las pruebas de compatibilidad sanguínea estándar , existe el riesgo de reacción contra sistemas de grupos sanguíneos humanos distintos de ABO y Rh.

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido es similar a una reacción a una transfusión en el sentido de que los anticuerpos de la madre no pueden tolerar los antígenos del feto, lo que sucede cuando la tolerancia inmunitaria del embarazo está alterada. En muchos casos, el sistema inmunitario materno ataca las células sanguíneas fetales, lo que provoca anemia fetal. La HDN varía de leve a grave. Los casos graves requieren transfusiones intrauterinas o parto prematuro para sobrevivir, mientras que los casos leves pueden requerir solo fototerapia al nacer. ^[2]

El rechazo agudo es causado por linfocitos T citotóxicos y Th1 específicos de antígenos , que reconocen el tejido trasplantado debido a la expresión de aloantígenos. El rechazo del trasplante se produce durante los primeros días o semanas posteriores al mismo. ^[3]

El rechazo hiperagudo y acelerado es una respuesta inmune mediada por anticuerpos al aloinjerto. La sangre del receptor ya contiene anticuerpos circulantes antes del trasplante ^[3] , ya sea IgM o anticuerpos incurridos por inmunización previa (por ejemplo, por transfusión de sangre repetida ). En caso de rechazo hiperagudo, los anticuerpos activan el complemento ; además, la reacción puede ser potenciada por los neutrófilos . Este tipo de rechazo es muy rápido, el injerto es rechazado en unos minutos u horas después del trasplante. El rechazo acelerado conduce a la activación de los fagocitos y las células NK (no del complemento) a través de sus receptores Fc que se unen a las partes Fc de los anticuerpos. El rechazo del injerto ocurre dentro de 3 a 5 días. Este tipo de rechazo es una respuesta típica a los xenotrasplantes .

El rechazo crónico aún no se entiende completamente, pero se sabe que está asociado con la producción de aloanticuerpos y citocinas . Se daña el endotelio de los vasos sanguíneos, por lo que el injerto no recibe suficiente sangre y se reemplaza por tejido fibroso ( fibrosis ) . ^[4] Se necesitan al menos dos meses para que el injerto sea rechazado de esta manera.

En el rechazo participan los linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ junto con otros leucocitos mononucleares (su función exacta respecto al tema no se conoce). ^[3] Los linfocitos B , las células NK y las citocinas también juegan un papel en él.

• Rechazo celular: linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ^{+ , células NK}
• Rechazo humoral – Linfocitos B
• Citocinas

El tipo de rechazo humoral (mediado por anticuerpos) es causado por los linfocitos B del receptor que producen aloanticuerpos contra las moléculas de MHC de clase I y II del donante. ^[5] Estos aloanticuerpos pueden activar el complemento, lo que conduce a la lisis de las células diana . Alternativamente, las células del donante están recubiertas con aloanticuerpos que inician la fagocitosis a través de los receptores Fc de los leucocitos mononucleares. El mecanismo de rechazo humoral es relevante para el rechazo hiperagudo, acelerado y crónico. La aloinmunidad también puede ser regulada por las células B neonatales. ^[6]

El microambiente de citocinas donde los linfocitos T CD4 ^{+ reconocen aloantígenos influye significativamente en la polarización de la respuesta inmune.}

• Los linfocitos T CD4 ^{+ se diferencian en células} Th1 auxiliares en presencia de IL-12 (que suele ser secretada por células dendríticas maduras ). Las células Th1 producen la citocina proinflamatoria IFN-γ y destruyen el tejido del aloinjerto.
• Si hay IL-4 , los linfocitos T CD4 ^{+ se convierten en} células Th2 que secretan IL-4 e IL-5 . ^[3] Entonces, se observa principalmente tolerancia al aloinjerto. ^[7]
• El TGF-β induce la expresión del gen Foxp3 en ausencia de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, la diferenciación de los linfocitos T CD4 ^{+ en} células T reguladoras ( Treg ). ^[3] Las células T reguladoras producen citocinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β que aseguran la tolerancia del aloinjerto.
• Sin embargo, en presencia de IL-6 o IL-21 junto con TGF-β, los linfocitos T CD4 ^{+ adquieren} un fenotipo Th17 destructivo de tejidos y secretan IL-17 . ^[8]

Las células NK también pueden dirigirse directamente al tejido trasplantado. Depende del equilibrio de receptores activadores e inhibidores de células NK y de sus ligandos expresados ​​por el injerto. Los receptores de la familia KIR ( receptor similar a inmunoglobulina de células asesinas ) se unen a moléculas MHC de clase I concretas. Si el injerto tiene estos ligandos en su superficie, la célula NK no puede activarse (los receptores KIR proporcionan una señal inhibidora). Por lo tanto, si faltan estos ligandos, no hay señal inhibidora y la célula NK se activa. Reconoce células diana mediante la "estrategia de auto-falta" ^[9] e induce su apoptosis mediante las enzimas perforina y granzimas liberadas de sus gránulos citotóxicos. Las células NK alorreactivas también secretan citocinas proinflamatorias IFN-γ y TNF-α para aumentar la expresión de moléculas MHC y receptores coestimuladores en la superficie de las APC ( células presentadoras de antígenos ). Esto promueve la maduración de las APC ^[10] , lo que conduce a la amplificación de la alorreactividad de las células T mediante la vía directa e indirecta de reconocimiento de aloantígenos (como se describe a continuación). Las células NK también pueden matar a los linfocitos T reguladores Foxp3 ^{+ [9]} y cambiar la respuesta inmunitaria de la tolerancia al injerto hacia su rechazo. Además de la capacidad de las células NK para influir en la maduración de las APC y el desarrollo de las células T, probablemente puedan reducir o incluso prevenir la respuesta aloinmune al tejido trasplantado, ya sea matando las APC del donante ^[11] o mediante la secreción de la citocina antiinflamatoria IL-10 y TGF-β. ^[12] Sin embargo, es importante señalar que las subpoblaciones de células NK difieren en la tasa de alorreactividad y en su potencial inmunomodulador. Con respecto a los fármacos inmunosupresores , los efectos sobre las células NK son más leves en comparación con las células T. ^[9]

Reconocimiento de aloantígenos

El aloantígeno en la superficie de las APC puede ser reconocido por los linfocitos T del receptor a través de dos vías diferentes: ^[13]

• Alorreconocimiento directo : ocurre cuando las células madre del donante presentan antígenos del injerto. Los linfocitos T del receptor pueden identificar moléculas de MHC solas o un complejo de moléculas de MHC y péptidos extraños como aloantígenos. Los receptores de células T específicos (TCR) de los linfocitos T CD8 ⁺ reconocen estos péptidos cuando forman el complejo con moléculas de MHC de clase I y los TCR de los linfocitos T CD4 ⁺ reconocen un complejo con moléculas de MHC de clase II.
• Alorreconocimiento indirecto : las células APC del receptor se infiltran en el tejido trasplantado, luego procesan y presentan, como cualquier otro péptido extraño, las glicoproteínas MHC del donante mediante moléculas MHC de clase II. El mecanismo de alorreconocimiento indirecto y, por lo tanto, la participación de los linfocitos T CD4 ^{+ es la principal causa del rechazo del injerto. [14] [15]} Es por eso que la compatibilidad entre las moléculas MHC de clase II del donante y del receptor es el factor más importante en lo que respecta al trasplante.

Activación de los linfocitos T

Los linfocitos T se activan completamente en dos condiciones:

• Los linfocitos T deben reconocer el aloantígeno MHC complejo presentado por APC a través de una vía de alorreconocimiento directa o indirecta.
• Los linfocitos T deben recibir una señal coestimuladora. Existen moléculas coestimuladoras en la superficie de las células T y las APC expresan sus ligandos ^[16] (por ejemplo, la molécula CD28, que se encuentra en la superficie de todos los linfocitos T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ vírgenes, puede unirse a los ligandos CD80 y CD86). La unión receptor-ligando desencadena la señalización de las células T, lo que da como resultado la producción de IL-2, la expansión clonal y, por lo tanto, el desarrollo de linfocitos T efectores y de memoria. ^[17] Por el contrario, también existen receptores en los linfocitos T que causan la inhibición de la activación de las células T (por ejemplo, el receptor CD152/CTLA-4 que también se une a CD80 y CD86). ^[18] Si los linfocitos T no reciben una señal coestimuladora, su activación falla y se vuelven anérgicos . ^[19]

La respuesta aloinmune puede ser potenciada por las citocinas proinflamatorias y por los linfocitos T CD4 ^{+ [20]} que son responsables de la maduración de las células APC y de la producción de IL-2. La IL-2 es crucial para el desarrollo de las células T CD8 ⁺ de memoria . ^[21] Estas células pueden representar un problema grave después del trasplante. Como efecto de la exposición a varias infecciones en el pasado, se han desarrollado linfocitos T específicos de antígeno en el cuerpo del paciente. Parte de ellos se mantienen en el organismo como células de memoria y estas células podrían ser una razón para la "reactividad cruzada" - respuesta inmune contra aloantígenos del injerto no relacionados pero similares. ^[22] Esta respuesta inmune se llama secundaria y es más rápida, más eficiente y más robusta.

El tejido trasplantado es aceptado por el receptor inmunocompetente si es funcional en ausencia de fármacos inmunosupresores y sin signos histológicos de rechazo. El huésped puede aceptar otro injerto del mismo donante pero rechazar el injerto de un donante diferente. ^[23] La aceptación del injerto depende del equilibrio de los linfocitos Th1 y Th17 proinflamatorios y de las células T reguladoras antiinflamatorias. ^[3] Esto está influenciado por el microambiente de citocinas, como se mencionó anteriormente, donde se activan los linfocitos T CD4 ⁺ y también por el nivel de inflamación (porque los patógenos que invaden el organismo activan el sistema inmunológico en diversos grados y provocan la secreción de citocinas proinflamatorias, por lo tanto, apoyan el rechazo). ^[24] Los fármacos inmunosupresores se utilizan para suprimir la respuesta inmune, pero el efecto no es específico. Por lo tanto, el organismo puede verse afectado por la infección mucho más fácilmente. El objetivo de las terapias futuras es suprimir la respuesta aloinmune específicamente para prevenir estos riesgos. La tolerancia podría lograrse mediante la eliminación de la mayoría o la totalidad de las células T alorreactivas y al influir en la relación linfocitos T efectores alorreactivos-reguladores a favor de las células reguladoras que podrían inhibir las células efectoras alorreactivas. ^[3] Otro método se basaría en el bloqueo de la señal coestimuladora durante la activación de los linfocitos T alorreactivos. ^[25]

• Enfermedades del aloinjerto
• Alotrasplante
• Trombocitopenia aloinmune neonatal
• Enfermedad hemolítica del recién nacido

• Inmunología celular y molecular, 7.ª edición de Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai, Saunders Copyright

• Aloantígeno en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Isoantígeno en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.