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Articulo de referencia

Aloxano

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El aloxano , a veces denominado monohidrato de aloxano , es un compuesto orgánico con la fórmula OC(NHCO) ₂C (OH) ₂ . Se clasifica como un derivado de la pirimidina . También se conoce el derivado anhidro OC(NHCO) ₂CO , así como un derivado dimérico. Estos son algunos de los compuestos orgánicos más antiguos que se conocen. Presentan diversas actividades biológicas.

Historia y literatura

El compuesto fue descubierto por Justus von Liebig y Friedrich Wöhler. Es uno de los compuestos orgánicos con nombre más antiguos. Fue preparado originalmente en 1818 por Luigi Valentino Brugnatelli (1761-1818) [ 3 ] [ 4 ] y fue nombrado en 1838 por Wöhler y Liebig . [ 5 ] El nombre "Aloxano" surgió de una amalgama de las palabras " Alantoína " y "Oxalsäure" ( ácido oxálico ). El modelo de diabetes por aloxano fue descrito por primera vez en conejos por Dunn, Sheehan y McLetchie en 1943. [ 6 ] El nombre deriva de alantoína, un producto del ácido úrico excretado por el feto en el alantoides , y ácido oxálurico derivado del ácido oxálico y la urea , que se encuentra en la orina .

El aloxano se utilizó en la producción del colorante púrpura murexida , descubierto por Carl Wilhelm Scheele en 1776. La murexida es el producto de una compleja reacción in situ en varias etapas entre la aloxantina y el amoníaco gaseoso . La murexida resulta de la condensación del intermedio no aislado uramil con el aloxano liberado durante el transcurso de la reacción.

Colorante Murexida (derecha) procedente de la reacción de la aloxantina (izquierda).

Scheele obtuvo ácido úrico de cálculos humanos (como cálculos renales ) y denominó al compuesto ácido lítico. William Prout investigó el compuesto en 1818, utilizando excremento de boa constrictor con hasta un 90 % de urato ácido amónico.

En el capítulo «Nitrógeno» de sus memorias La tabla periódica , Primo Levi relata su intento infructuoso de fabricar aloxano para un fabricante de cosméticos que había leído que podía causar enrojecimiento permanente de los labios. Levi considera los excrementos de las pitones como fuente de ácido úrico para la fabricación de aloxano, pero el director del zoológico de Turín lo rechaza porque el zoológico ya tiene lucrativos contratos con compañías farmacéuticas, por lo que se ve obligado a usar pollos como fuente de ácido úrico. Sin embargo, la síntesis fracasa, «y el aloxano y su nombre resonante siguieron siendo un nombre resonante». [ 7 ]

Síntesis

Originalmente se obtenía mediante la oxidación del ácido úrico con ácido nítrico . Se prepara mediante la oxidación del ácido barbitúrico con trióxido de cromo . [ 8 ]

Reacciones

Hidrólisis

El aloxano es altamente inestable en solución acuosa, sufriendo hidrólisis para convertirse en ácido aloxánico . En condiciones fisiológicas, el aloxano tiene una vida media estimada de 1,5  minutos. [ 9 ]

Reducción

El aloxano puede reducirse a ácido dialúrico , que tiene una estructura de reductona , similar al ácido ascórbico (vitamina C). [ 10 ] Sin embargo, a diferencia del ácido ascórbico, el aloxano y el ácido dialúrico tienen fuertes efectos fisiológicos prooxidantes.

Un derivado dimérico, la aloxantina, puede prepararse mediante la reducción parcial de aloxano con sulfuro de hidrógeno . [ 2 ]

Aloxano (izquierda) con ácido dialúrico (centro) y aloxantina (derecha)

El monohidrato de aloxano también sufre una reducción de un electrón para formar sales amarillas que contienen un anión radical estable : [ 10 ]

2 C 4 H 4 N 2 O 5 + 2 KCN → 2 [ K + ] [ C 4 H 2 N 2 O 4 • − ] + (CN) 2 + 2 H 2 O

Efectos biológicos

El aloxano es un análogo tóxico de la glucosa que destruye selectivamente las células productoras de insulina en el páncreas (es decir, las células beta ) cuando se administra a roedores y muchas otras especies animales. Esto provoca una diabetes mellitus insulinodependiente (denominada "diabetes por aloxano") en estos animales, con características similares a la diabetes tipo 1 en humanos. El aloxano es selectivamente tóxico para las células beta pancreáticas productoras de insulina porque se acumula preferentemente en ellas mediante la captación a través del transportador de glucosa GLUT2 . Algunos estudios sugieren que el aloxano no causa diabetes en humanos. [ 11 ] Otros estudios encontraron una diferencia significativa en los niveles plasmáticos de aloxano en niños con y sin diabetes tipo 1. [ 12 ]

Generación de especies reactivas de oxígeno

El aloxano ( C₄H₂N₂O₄ ) experimenta fácilmente ciclos redox con sus productos de reducción de un electrón (C₄H₃N₂O₄ • semiquinona ) y de dos electrones ( ácido dialúrico, C₄H₄N₂O₄ ) . [ 13 ] En presencia de reductores intracelulares como el glutatión (u otros tioles ) , esto conduce a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) tóxicas a través de la interacción de los productos de reducción del aloxano con el oxígeno molecular y especies relacionadas: [ 11 ]

C 4 H 2 N 2 O 4 + GSH → C 4 H 3 N 2 O 4 • + GS •
C 4 H 3 N 2 O 4 • + GSH → C 4 H 4 N 2 O 4 + GS •
C 4 H 4 N 2 O 4 + O 2 → C 4 H 3 N 2 O 4 • + O 2 • − + H +
C 4 H 3 N 2 O 4 • + O 2 → C 4 H 2 N 2 O 4 + O 2 • − + H +

Impacto sobre las células beta

Debido a que mata selectivamente las células beta productoras de insulina que se encuentran en el páncreas, el aloxano se utiliza para inducir diabetes en animales de laboratorio. [ 14 ] [ 15 ] Esto ocurre probablemente debido a la captación selectiva del compuesto debido a su similitud estructural con la glucosa , así como al mecanismo de captación altamente eficiente de las células beta (GLUT2). Además, el aloxano tiene una alta afinidad por los compuestos celulares que contienen grupos SH y, como resultado, reduce el contenido de glutatión. Asimismo, el aloxano inhibe la glucoquinasa, una proteína que contiene grupos SH esencial para la secreción de insulina inducida por la glucosa. [ 16 ]

La mayoría de los estudios han demostrado que el aloxano no es tóxico para la célula beta humana, incluso en dosis muy altas, probablemente debido a los diferentes mecanismos de captación de glucosa en humanos y roedores. [ 17 ] [ 18 ]

Sin embargo, la aloxana es tóxica para el hígado y los riñones en dosis altas, ya que estos son los tejidos donde se expresa el transportador GLUT2 en los seres humanos. [ 11 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Índice Merck , 11.ª edición, 281 .
  2. 1 2 Tipson, RS (1953). "Aloxantina dihidratada" . Síntesis orgánica . 33 : 3; Volúmenes recopilados , vol. 4, pág. 25  .
  3. ↑ Luigi Valentino Brugnatelli ; también citado como: Luigi Gaspari Brugnatelli y Luigi Vincenzo Brugnatelli.
  4. ↑ Ver:
    • Gaspare Brugnatelli (1818) "Sopra i cangiamenti che avvengono nell' ossiurico (ac. urico) trattato coll' ossisettonoso (ac. nitroso)" (Sobre los cambios que se producen en el ácido úrico (ácido úrico) tratado con ácido nítrico (ácido nítrico)), Giornale di Fisica, Chimica, Storia Naturale, Medicina, ed Arti , 2ª serie, 1  : 117-129. Brugnatelli lo llamó ossieritrico (ácido eritrico) [p. 117].
    • (Gaspard Brugnatelli) (1818) "Sur un acide nouveau obtenu en traitant l'acide urique par acid nitrique" (Sobre un nuevo ácido obtenido tratando el ácido úrico con ácido nítrico), Annales de Chimie et de Physique , 2.ª serie, 8  : 201-204.
  5. ↑ F. Wöhler und J. Liebig (1838) "Untersuchungen über die Natur der Harnsäure" (Investigaciones sobre la naturaleza del ácido úrico), Annalen der Chemie und Pharmacie , 26  : 241-340. El aloxano se nombra en la p. 252 y su preparación y propiedades aparecen en las págs. 256 y siguientes.
  6. ↑ Dunn, JS; Sheehan, HL; McLetchie, NGB (1943). "Necrosis de los islotes de Langerhans producida experimentalmente". Lancet . 241 (6242): 484– 487. doi : 10.1016/S0140-6736(00)42072-6 .
  7. ↑ Primo Levi, La tabla periódica (Nueva York: Schocken, 1984), traducido por Raymond Rosenthal, 183.
  8. ^ Holmgren, AV; Wenner, W. (1952). "Monohidrato de aloxano" . Síntesis orgánicas . 32 :6; Volúmenes recopilados , vol. 4, pág. 23  .
  9. ↑ Lenzen, Sigurd [en alemán] ; Munday, Rex (septiembre de 1991). "Reactividad del grupo tiol, hidrofilicidad y estabilidad del aloxano, sus productos de reducción y sus derivados N-metilados y una comparación con la ninhidrina". Farmacología bioquímica . 42 (7): 1385–1391 . doi : 10.1016/0006-2952(91)90449-F . PMID 1930261 . 
  10. 1 2 Endo, Takeshi; Kudo, Akira; Okawara, Makoto (1 de noviembre de 1979). "Reducción de aloxano por ion cianuro. Aislamiento de sales de aniones radicales de aloxano y aloxantina". Boletín de la Sociedad Química de Japón . 52 (11): 3473–3474 . doi : 10.1246/bcsj.52.3473 .
  11. 1 2 3 Lenzen, S. (2008). "Los mecanismos de la diabetes inducida por aloxano y estreptozotocina" . Diabetologia . 51 (2): 216– 226. doi : 10.1007/s00125-007-0886-7 . PMID 18087688 . 
  12. ↑ Mrozikiewicz, A.; Kielstrokczewska-Mrozikiewicz, D.; Lstrokowicki, Z.; Chmara, E.; Korzeniowska, K.; Mrozikiewicz, PM (1994). "Niveles sanguíneos de aloxano en niños con diabetes mellitus insulinodependiente". Acta Diabetológica . 31 (4): 236– 237. doi : 10.1007/bf00571958 . PMID 7888696 . S2CID 12726659 .  
  13. ↑ Czerwiñska, Małgorzata; Sikora, Adán; Szajerski, Piotr; Adamus, enero; Marcinek, Andrzej; Gȩbicki, Jerzy; Bednarek, Paweł (1 de junio de 2006). "Aspectos mecanicistas de la actividad diabetógena del aloxano: un papel clave de la inversión ceto-enol del ácido dialúrico en la ionización". La Revista de Química Física A. 110 (22): 7272– 7278. Código bibliográfico : 2006JPCA..110.7272C . doi : 10.1021/jp0614594 . PMID 16737280 . 
  14. ↑ Danilova IG; Sarapultsev PA; Medvedeva SU; Gette IF; Bulavintceva TS; Sarapultsev AP (2014). "Reestructuración morfológica del miocardio durante la fase temprana de la diabetes mellitus experimental". Anat . Rec . 298 (2): 396– 407. doi : 10.1002/ar.23052 . hdl : 10995/73117 . PMID 25251897. S2CID 205412167 .  
  15. ↑ Alfredo Rigalli; Loreto, Veronica Di, eds. (12 de mayo de 2009). Modelos quirúrgicos experimentales en la rata de laboratorio . Boca Raton: CRC Press. doi : 10.1201/9781420093278 . ISBN 978-0-429-14721-0.
  16. ↑ Szkudelski T (2001). "El mecanismo de acción de la aloxana y la estreptozotocina en las células B del páncreas de la rata". Physiol Res . 50 (6): 536– 546. PMID 11829314 . 
  17. ↑ Tyrberg, B.; Andersson, A.; Borg, LA (2001). "Diferencias entre especies en la susceptibilidad de los islotes pancreáticos trasplantados y cultivados a la toxina de las células β, aloxano". Endocrinología general y comparada . 122 (3): 238– 251. doi : 10.1006/gcen.2001.7638 . PMID 11356036 . 
  18. ↑ Eizirik, DL; Pipeleers, DG; Ling, Z.; Welsh, N.; Hellerström, C.; Andersson, A. (1994). "Principales diferencias entre especies, entre humanos y roedores, en la susceptibilidad a la lesión de las células β pancreáticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (20): 9253– 9256. Bibcode : 1994PNAS...91.9253E . doi : 10.1073/pnas.91.20.9253 . PMC 44790. PMID 7937750 .  
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