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Alniditano

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Alniditan ( DCI Nombre común internacional , Nombre adoptado en Estados Unidos ; nombre en clave de desarrollo R-91274 ) es un agonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT1B y 5 -HT1D con efectos preventivos de la migraña que nunca se comercializó. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Estuvo en desarrollo para el tratamiento de la migraña mediante inyección subcutánea en la década de 1990 y alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos para esta indicación antes de la interrupción de su desarrollo. [ 2 ] [ 5 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Alniditan actúa como un agonista completo selectivo de los receptores de serotonina 5-HT 1B y 5-HT 1D . [ 4 ] [ 9 ] [ 3 ] [ 12 ] En menor medida, también es un agonista completo del receptor de serotonina 5-HT 1A y un agonista del receptor de serotonina 5-HT 2B . [ 4 ] [ 3 ] [ 8 ] Por el contrario, alniditan es esencialmente inactivo en los receptores de serotonina 5-HT 1E , 5-HT 1F y 5-HT 2A . [ 3 ] Se han estudiado y reportado las amplias interacciones de receptores de alniditan. [ 4 ] [ 3 ]

Farmacocinética

La semivida de eliminación del alniditán es relativamente larga, de 8 a 13  horas. [ 1 ]

Química

Síntesis

La gran cantidad de fármacos serotoninérgicos para el tratamiento de la migraña incorporan el núcleo indol presente en la propia serotonina. Por lo tanto, resulta interesante que un compuesto basado en un benzopirano manifieste una actividad muy similar.

Síntesis de alniditano: [ 13 ]

La alquilación del fenol con 2-bromobutirolactona ( 2 ) conduce al éter ( 3 ). La oxidación de este producto con trióxido de cromo conduce al anhídrido succínico sustituido ( 4 ). El tratamiento del anhídrido con ácido polifosfórico conduce a la acilación del anillo aromático y a la formación del anillo de benzopiranona ( 5 ). La cetona se reduce selectivamente mediante varios métodos, como, por ejemplo, la conversión a un ditiolano seguida de la reducción de Mozingo a 6. El ácido carboxílico se reduce a continuación al aldehído correspondiente ( 7 ) mediante la conversión sucesiva a un cloruro de ácido seguida de hidrogenación en presencia de tiofeno . Una segunda hidrogenación en presencia de bencilamina conduce al producto de aminación reductiva ( 8 ). La adición de Michael del grupo amino en 8 al acrilonitrilo conduce a una adición 1,4 y a la formación de ( 9 ). La reducción del nitrilo produce la diamina ( 10 ). La reacción de esta última diamina con cloruro de tetrahidropirimidina ( 11 ), formado a su vez por el tratamiento de trimetilenourea con oxicloruro de fósforo , conduce al desplazamiento del halógeno por el grupo amino terminal, y por lo tanto más accesible, en ( 10 ). De esta manera se forma el agente serotoninérgico alniditán ( 12 ).

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Ramadan NM (2001). "Tratamientos agudos: algunos callejones sin salida". Curr Med Res Opin . 17 Suppl 1: s71–80. doi : 10.1185/0300799039117001 . PMID 12463283 . [...] Finalmente, alniditán tiene una vida media plasmática prolongada (8–13 h). 
  2. 1 2 "Alniditan" . AdisInsight . 8 de julio de 1997. Recuperado el 28 de julio de 2025 .
  3. 1 2 3 4 5 6 Rubio-Beltrán E, Labastida-Ramírez A, Haanes KA, van den Bogaerdt A, Bogers AJ, Zanelli E, Meeus L, Danser AH, Gralinski MR, Senese PB, Johnson KW, Kovalchin J, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A (diciembre de 2019). "Caracterización de la unión, actividad funcional y respuestas contráctiles del agonista selectivo del receptor 5-HT 1F lasmiditan" . Revista británica de farmacología . 176 (24): 4681– 4695. doi : 10.1111/bph.14832 . PMC 6965684 . PMID 31418454 . TABLA 1 Resumen de los valores de pIC50 (logaritmo negativo de la concentración molar de estos compuestos a la cual se desplaza el 50% del radioligando) y pKi (logaritmo negativo de la concentración molar de Ki) de fármacos antimigrañosos individuales en receptores 5-HT [...] TABLA 2 Resumen de los valores de pEC50 de los ensayos de cAMP (5-HT1A/B/E/F y 5-HT7), GTPγS (5-HT1A/B/D/E/F) e IP (5-HT2) de fármacos antimigrañosos individuales en receptores 5-HT [...]  
  4. 1 2 3 4 5 Leysen JE, Gommeren W, Heylen L, Luyten WH, Van de Weyer I, Vanhoenacker P, Haegeman G, Schotte A, Van Gompel P, Wouters R, Lesage AS (diciembre de 1996). "Alniditán, un nuevo agonista de 5-hidroxitriptamina1D y agente abortivo de la migraña: propiedades de unión de ligandos de los receptores humanos 5-hidroxitriptamina1D alfa, humanos 5-hidroxitriptamina1D beta y de ternero 5-hidroxitriptamina1D investigadas con [3H]5-hidroxitriptamina y [3H]alniditán". Mol Pharmacol . 50 (6): 1567– 1580. doi : 10.1016/S0026-895X(25)09616-6 . PMID 8967979 . 
  5. ↑ "Profundizando en las últimas actualizaciones sobre Alniditan con Synapse" . Synapse . 19 de julio de 2025. Consultado el 29 de julio de 2025 .
  6. ↑ Liu, Tiqing. "BindingDB BDBM50403503 ALNIDITAN" . BindingDB . Consultado el 30 de julio de 2025 .
  7. ↑ "Base de datos Kᵢ" . PDSP . 30 de julio de 2025. Consultado el 30 de julio de 2025 .
  8. ^ Newman -Tancredi A, Conte C, Chaput C, Verrièle L, Audinot-Bouchez V, Lochon S, Lavielle G, Millan MJ (junio de 1997). "Actividad agonista de los fármacos antimigrañosos en los receptores 5-HT1A humanos recombinantes: posibles implicaciones para la terapia profiláctica y aguda". Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 355 (6): 682– 688. doi : 10.1007/pl00005000 . PMID 9205951 . 
  9. ^ Lesage AS, Wouters R, Van Gompel P , Heylen L, Vanhoenacker P, Haegeman G, Luyten WH, Leysen JE (abril de 1998). "Propiedades agonistas de alniditan, sumatriptan y dihidroergotamina sobre los receptores humanos 5-HT1B y 5-HT1D expresados ​​en varias líneas celulares de mamíferos" . Br. J Pharmacol . 123 (8): 1655–1665 . doi : 10.1038/sj.bjp.0701766 . PMC 1565323 . PMID 9605573 .  
  10. ↑ Pauwels PJ, John GW (1999). "Presente y futuro de los agonistas del receptor 5-HT como fármacos antimigrañosos" . Clin Neuropharmacol . 22 (3): 123– 136. PMID 10367177 . 
  11. ^ Ramadán NM, Skljarevski V, Phebus LA, Johnson KW (octubre de 2003). "Agonistas del receptor 5-HT1F en el tratamiento de la migraña aguda: una hipótesis". Cefalalgia . 23 (8): 776– 785. doi : 10.1046/j.1468-2982.2003.00525.x . PMID 14510923 . 
  12. 1 2 Pérez, M.; Halazy, S.; Pauwels, PJ; Colpaert, FC; Juan, GW (1999). «F-11356» . Drogas del futuro . 24 (6): 0605. doi : 10.1358/dof.1999.024.06.537284 . Consultado el 23 de junio de 2025 .
  13. ^ Van Lommen G, De Bruyn M, Schroven M, Verschueren W, Janssens W, Verrelst J, Leysen J (1995). "El descubrimiento de una serie de nuevos agonistas 5HT1D no indol". Cartas de química bioorgánica y medicinal . 5 (22): 2649–2654.doi : 10.1016/0960-894X(95 ) 00473-7 .
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