alfa-2-macroglobulina

La α2 _- macroglobulina ( α2M ) o alfa- ₂ -macroglobulina es una proteína plasmática grande (720 kDa) presente en la sangre . Se produce principalmente en el hígado y también se sintetiza localmente en macrófagos , fibroblastos y células adrenocorticales . En humanos , está codificada por el gen A2M .

La α2 _- macroglobulina actúa como antiproteasa y es capaz de inactivar una enorme variedad de proteinasas. Funciona como inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína . También actúa como inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . La α2 _- macroglobulina puede actuar como proteína transportadora, ya que también se une a numerosos factores de crecimiento y citocinas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento de fibroblastos básico, el TGF-β, la insulina y la IL-1β.

No se ha reconocido ninguna deficiencia específica asociada a ninguna enfermedad, y no se atribuye ningún estado patológico a bajas concentraciones de α2 _- macroglobulina. La concentración de α2 _- macroglobulina aumenta diez veces o más en el síndrome nefrótico cuando se pierden otras proteínas de menor peso molecular en la orina. El gran tamaño de la α2-macroglobulina impide su pérdida _en la orina. El resultado final es que la α2 _- macroglobulina alcanza niveles séricos iguales o superiores a los de la albúmina en el síndrome nefrótico, lo que contribuye a mantener la presión oncótica .

_{La α2-} macroglobulina humana está compuesta por cuatro subunidades idénticas unidas entre sí por enlaces -SS- . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Además de las formas tetraméricas de la α2 _- macroglobulina, se han identificado inhibidores de la proteasa αM diméricos y, más recientemente, monoméricos . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Cada monómero de la α2-macroglobulina humana _está compuesto por varios dominios funcionales, incluidos dominios de macroglobulina, un dominio que contiene éster tiólico y un dominio de unión al receptor. ^{[ 9 ]} En general, la α2 _- macroglobulina es la proteína no inmunoglobulina principal más grande del plasma humano.

Se ha demostrado que la secuencia de aminoácidos de la α2 _- macroglobulina es un 71% idéntica a la de la proteína de la zona de embarazo (PZP; también conocida como α2-glicoproteína asociada al embarazo ₎ . ^{[ 10 ]}

La familia de proteínas α-macroglobulina (αM) incluye inhibidores de proteasas , ^{[ 11 ]} tipificados por la α ₂ -macroglobulina tetramérica humana (α ₂ M); pertenecen a la familia de inhibidores de proteinasas MEROPS I39, clan IL. Estos inhibidores de proteasas comparten varias propiedades definitorias, que incluyen (1) la capacidad de inhibir proteasas de todas las clases catalíticas , (2) la presencia de una 'región cebo' (también conocida como una secuencia de aminoácidos en una molécula de α ₂ -macroglobulina, o una proteína homóloga, que contiene enlaces peptídicos escindibles para aquellas proteinasas que inhibe) y un éster tiólico , (3) un mecanismo de inhibición de proteasas similar y (4) la inactivación de la capacidad inhibidora por reacción del éster tiólico con aminas primarias pequeñas. Los inhibidores de proteasas αM inhiben por impedimento estérico . ^{[ 12 ]} El mecanismo implica la escisión por proteasa de la región cebo, un segmento de la αM que es particularmente susceptible a la escisión proteolítica , lo que inicia un cambio conformacional tal que la αM se colapsa alrededor de la proteasa. En el complejo αM-proteasa resultante, el sitio activo de la proteasa está protegido estéricamente , disminuyendo así sustancialmente el acceso a los sustratos proteicos . Dos eventos adicionales ocurren como consecuencia de la escisión de la región cebo, a saber, (1) el éster tiol h-cisteinil-g-glutamil se vuelve altamente reactivo y (2) un cambio conformacional importante expone un dominio de unión al receptor COOH-terminal conservado ^{[ 13 ]} (RBD). La exposición del RBD permite que el complejo αM-proteasa se una a los receptores de eliminación y sea eliminado de la circulación. ^{[ 14 ]} Se han identificado inhibidores de la αM-proteasa tetraméricos, diméricos y, más recientemente, monoméricos. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La α2 _- macroglobulina es capaz de inactivar una enorme variedad de proteinasas (incluidas las serina- , cisteína- , aspárticas- y metaloproteinasas ). Funciona como un inhibidor de la fibrinólisis al inhibir la plasmina y la calicreína. Funciona como un inhibidor de la coagulación al inhibir la trombina . ^{[ 15 ]} La α2 _- macroglobulina tiene en su estructura una región "cebo" de 35 aminoácidos. Las proteinasas que se unen y escinden la región cebo se unen a la α2M. _El complejo proteinasa-α2M _es reconocido por los receptores de macrófagos y eliminado del sistema.

Se sabe que la α2 _{- macroglobulina se une al} zinc , así como al cobre en el plasma, incluso con mayor fuerza que la albúmina, por lo que también se la conoce como transcupreína . ^{[ 16 ]} Entre el 10 y el 15 % del cobre en el plasma humano es quelado por la α2 _- macroglobulina. ^{[ 17 ]}

Los niveles de α2 _- macroglobulina aumentan cuando los niveles de albúmina sérica son bajos, ^{[ 18 ]} lo cual se observa con mayor frecuencia en el síndrome nefrótico , una afección en la que los riñones comienzan a filtrar algunas de las proteínas sanguíneas más pequeñas. Debido a su tamaño, la α2 _- macroglobulina se retiene en el torrente sanguíneo. El aumento en la producción de todas las proteínas implica un aumento en la concentración de α2 _- macroglobulina. Este aumento tiene poco efecto adverso en la salud, pero se utiliza como un indicador diagnóstico.

Un aumento de la α2 _- macroglobulina con una cantidad normal de albúmina indica principalmente inflamación aguda y/o crónica. ^{[ 19 ]}

Una variante común (29,5 %) ( polimorfismo ) de la α2 _- macroglobulina puede aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer . ^{[ 20 ] [ 21 ]} Sin embargo, los resultados de los metaanálisis no han sido concluyentes y la asociación sigue siendo objeto de debate. ^{[ 22 ]}

La α2 _- macroglobulina se une a las formas activas de la gelatinasa ( MMP-2 y MMP-9 ) y las elimina de la circulación a través de receptores depuradores en los fagocitos.

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I39.001
• Alfa+2-Macroglobulina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del gen humano A2M en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano A2M en el navegador genómico de UCSC .