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Internexina

La internexina , alfa-internexina , es un filamento intermedio de clase IV aproximadamente 66 kDa . La proteína se purificó originalmente del nervio óptico y la médula espinal...

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La internexina , alfa-internexina , es un filamento intermedio de clase IV aproximadamente66 kDa  . La proteína se purificó originalmente del nervio óptico y la médula espinal de rata. [ 1 ] La proteína se copurifica con otras subunidades de neurofilamentos , como se descubrió originalmente; sin embargo, en algunas neuronas maduras puede ser el único neurofilamento expresado. La proteína está presente en los neuroblastos en desarrollo y en el sistema nervioso central de los adultos. Es un componente principal de la red de filamentos intermedios en las interneuronas pequeñas y las células granulares del cerebelo , donde se encuentra en las fibras paralelas.

Estructura

La alfa-internexina posee un dominio central homólogo en forma de varilla de aproximadamente 310 residuos de aminoácidos que forman una región alfa helicoidal altamente conservada . Este dominio central es responsable de la estructura de hélice enrollada y está flanqueado por una región de cabeza amino terminal y una cola carboxi terminal . [ 2 ] Este dominio también participa en la estructura de ensamblaje del filamento de 10 nm. Las regiones de cabeza y cola contienen segmentos altamente homólogos a la estructura de NF-M. [ 1 ] La región de cabeza es altamente básica y contiene numerosos polímeros de serina y treonina , mientras que la región de cola presenta motivos de secuencia distintivos, como una región rica en glutamato. [ 3 ] El dominio alfa está compuesto por repeticiones de heptapéptidos de residuos hidrofóbicos que facilitan la formación de una estructura de hélice enrollada . [ 3 ] La estructura de la alfa-internexina está altamente conservada entre ratas, ratones y humanos. [ 1 ] 

Cultivos mixtos de neuronas y células gliales procedentes del cerebro de embriones de rata p18, teñidos con anticuerpos contra la alfa-internexina, que revelan, en rojo, las prolongaciones neuronales y los cuerpos celulares. Las células también se marcaron en verde con coronina 1a, un marcador de microglía.

La alfa-internexina puede formar homopolímeros , a diferencia del heteropolímero que forman los neurofilamentos . Esta formación sugiere que la α-internexina y los tres neurofilamentos forman sistemas de filamentos separados. [ 4 ] La alfa-internexina no solo puede formar homopolímeros, sino que también forma una red de filamentos extendidos en ausencia de otras proteínas de filamentos intermedios y se coensambla eficientemente con cualquier subunidad de tipo IV o tipo III, in vitro. [ 1 ] En Ching et al., se propone un modelo del ensamblaje de filamentos intermedios. Este modelo incluye los siguientes pasos:

  • Paso 1 : en el primer paso del ensamblaje de filamentos intermedios, dos cadenas polipeptídicas de filamentos intermedios paralelas y no escalonadas forman un dímero a través de sus dominios de varilla helicoidal alfa ; estos dímeros pueden ser homodímeros o heterodímeros .
  • Paso 2 : los dímeros pueden asociarse lateralmente para formar tetrámeros antiparalelos no escalonados o tetrámeros antiparalelos escalonados.
  • Paso 3 : los dímeros también pueden asociarse longitudinalmente con una corta superposición cabeza-cola de los dominios de varilla de hélice alfa.
  • Paso 4 : estas asociaciones laterales y longitudinales conducen a la formación de protofibrillas (octámeros) y, finalmente,  filamentos intermedios de 10 nm. [ 5 ]

La estrecha relación entre las proteínas del triplete de neurofilamentos y la α-internexina es bastante evidente. La α-internexina es funcionalmente interdependiente de las proteínas del triplete de neurofilamentos. [ 4 ] Si se eliminan genéticamente NF-M y/o NF-H en ratones, el transporte y la presencia de α-internexina en los axones del Sistema Nervioso Central se reducirán drásticamente. No solo son funcionalmente similares, sino que las tasas de recambio también son similares entre las cuatro proteínas. [ 4 ]

Función y expresión

Se expresa en el desarrollo temprano en el neuroblasto junto con la α-internexina y la periferina . A medida que el desarrollo continúa hacia las neuronas, las proteínas del triplete de neurofilamentos (NF-L: neurofilamento de baja masa molecular , NF-M: neurofilamento de masa molecular media y NF-H: neurofilamento de alta masa molecular) se expresan en orden creciente de masa molecular a medida que disminuye la expresión de α-internexina. [ 3 ] En la fase de neuroblasto del desarrollo, la α-internexina se encuentra en el tubo neural y en los neuroblastos derivados de la cresta neural.

En las células adultas , la α-internexina se expresa abundantemente en el sistema nervioso central , en el citoplasma de las neuronas, junto con las proteínas del triplete de neurofilamentos. Se expresan en una proporción estequiométrica relativamente fija con respecto a los neurofilamentos. [ 4 ]

La alfa-internexina es un filamento del cerebro y del sistema nervioso central que participa en el desarrollo neuronal y se ha sugerido que desempeña un papel en el crecimiento axonal . La gefiltina y la xefiltina, homólogos de la α-internexina en el pez cebra y Xenopus laevis , respectivamente, se expresan en gran medida durante el crecimiento de la retina y la regeneración del axón óptico y, por lo tanto, han contribuido a la especulación de que la α-internexina y el crecimiento axonal pueden estar conectados. [ 1 ] Con esta especulación, se han realizado estudios para desarrollar una conexión más sólida entre ambos. Mediante estudios de deleción génica en ratones, la inhibición de la α-internexina no tuvo un efecto visible en el desarrollo del sistema nervioso , lo que sugiere que el crecimiento axonal no se ve afectado por la α-internexina; sin embargo, el estudio de deleción génica no pudo descartar diferencias sutiles que la proteína podría haber causado. [ 4 ] La α-internexina no solo se ha relacionado con el crecimiento axonal, sino que también puede regular la estabilidad o el diámetro axonal mediante cambios en los filamentos y su composición de subunidades . [ 1 ] Además, la internexina podría estar involucrada en el mantenimiento o la formación de espinas dendríticas. [ 4 ] Se han planteado muchas hipótesis sobre la función de la α-internexina, pero actualmente no existe evidencia concreta que respalde o refute completamente estas especulaciones.

asociaciones de enfermedades

La α-internexina también se ha relacionado con diversas enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica , la demencia con cuerpos de Lewy , la enfermedad de Parkinson , las neuropatías y la paraparesia espástica tropical (una mielopatía asociada al HTLV-1 ). En la mielopatía por HTLV-1, Tax , un transactivador expresado por el HTLV-1, interactúa con la α-internexina en cultivos celulares, lo que resulta en una drástica reducción de la transactivación de Tax y la formación de filamentos intermedios.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Levavasseur F, Zhu Q y JP Julien. No se requiere alfa-internexina para el desarrollo del sistema nervioso ni para el crecimiento radial de los axones. Molecular Brain Research. 69:104-112. (1999).
  2. ↑ Lariviere, R. y JP Julien. Funciones de los filamentos intermedios en el desarrollo neuronal y las enfermedades. Journal of Neurobiology. 58(1): 131-48. (2004).
  3. 1 2 3 Catálogo n.° CPCA-a-Int: Anticuerpo policlonal de pollo contra la alfa-internexina. EnCor Biotechnology Inc. 2011.
  4. 1 2 3 4 5 6 Duprey, P y D. Paulin. ¿Qué se puede aprender de la regulación de los genes de filamentos intermedios en el embrión de ratón? Revista Internacional de Biología del Desarrollo. 39:443-457. (1995).
  5. ↑ Ching G y R. Liem. Análisis de las funciones de los dominios de cabeza de las proteínas de filamentos intermedios neuronales de rata tipo IV en el ensamblaje de filamentos mediante proteínas quiméricas con intercambio de dominios . Journal of Cell Science. 112:2233-2240. (1999).