α-Neurotoxin

Las α-neurotoxinas son un grupo de péptidos neurotóxicos presentes en el veneno de serpientes de las familias Elapidae e Hydrophiidae . Pueden causar parálisis , insuficiencia respiratoria y la muerte. Pertenecientes a la familia de proteínas de toxinas de tres dedos , son antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina postsinápticos (nAChR) en la sinapsis neuromuscular, a los que se unen de forma competitiva e irreversible, impidiendo que la acetilcolina (ACh) sináptica abra el canal iónico. Se han identificado y secuenciado más de 100 α-neurotoxinas. ^{[ 2 ]}

El término α-neurotoxina fue acuñado por CC Chang , quien designó la bungarotoxina postsináptica con el prefijo α- porque resultó ser la bungarotoxina de menor movilidad en la electroforesis de la zona del almidón. ^{[ 3 ]} Posteriormente, el prefijo "α-" pasó a connotar cualquier toxina con acción postsináptica. A los miembros de este grupo a veces se les denomina "curaremiméticos" debido a la similitud de sus efectos con el alcaloide vegetal curare . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

A medida que se caracterizaban más venenos de serpiente, se descubrió que muchos contenían proteínas antagonistas homólogas del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Estas pasaron a conocerse colectivamente como las α-neurotoxinas del veneno de serpiente. ^{[ 5 ]}

Todas las α-neurotoxinas comparten la estructura terciaria de toxina de tres dedos , que consiste en un pequeño núcleo globular que contiene cuatro enlaces disulfuro , tres bucles o "dedos" y una cola C-terminal. ^{[ 4 ]} La clase se puede dividir en dos grupos que se distinguen por su longitud; las neurotoxinas de cadena corta tienen 60-62 residuos y solo los cuatro enlaces disulfuro centrales característicos del plegamiento, mientras que las neurotoxinas de cadena larga tienen 66 o más residuos, a menudo incluyendo un extremo C más largo y un enlace disulfuro adicional en el segundo bucle "dedo". ^{[ 4 ] [ 6 ]} Estas clases tienen una homología de secuencia significativa y comparten la misma estructura tridimensional, pero tienen especificidades y cinéticas de asociación/disociación diferentes con el receptor. ^{[ 7 ]} La movilidad localizada en las puntas de los dedos I y II es esencial para la unión. ^{[ 8 ]} En consecuencia, la mutación de estos residuos produce grandes efectos en la unión. ^{[ 9 ] [ 6 ]} Se cree igualmente que el enlace disulfuro adicional en el segundo bucle de las formas de cadena larga influye en la especificidad de unión. ^{[ 4 ]} Aunque tanto las neurotoxinas de cadena corta como las de cadena larga se unen al mismo sitio en sus receptores diana, las neurotoxinas de cadena corta no bloquean potentemente los AChR neuronales homo-oligoméricos α7, ^{[ 10 ]} mientras que las neurotoxinas de cadena larga sí lo hacen. ^{[ 4 ]} La α-bungarotoxina y la α-cobratoxina son ambas de tipo largo. ^{[ 6 ]}

Para obtener información más específica, consulte α-bungarotoxina y receptor nicotínico de acetilcolina.

Las α-neurotoxinas se unen de forma antagónica, fuerte y no covalente a los nAChR de los músculos esqueléticos, bloqueando así la acción de la ACh en la membrana postsináptica, inhibiendo el flujo iónico y provocando parálisis. Los nAChR contienen dos sitios de unión para las neurotoxinas del veneno de serpiente. Algunos estudios computacionales del mecanismo de inhibición mediante dinámica de modos normales ^{[ 11 ]} sugieren que un movimiento de torsión causado por la unión de la ACh podría ser responsable de la apertura del poro, y que este movimiento es inhibido por la unión de la toxina. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Aunque los dominios proteicos de tres dedos están muy extendidos, las toxinas de tres dedos aparecen solo en serpientes y son particularmente abundantes en elápidos . ^{[ 13 ]} Hay evidencia de que las alfa-neurotoxinas han evolucionado rápidamente y están sujetas a selección positiva , ^{[ 14 ]} posiblemente debido a una carrera armamentística evolutiva con las especies presa. ^{[ 15 ]}

Los nAchR de serpiente tienen características de secuencia específicas que los convierten en socios de unión deficientes para las alfa-neurotoxinas. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Algunos linajes de mamíferos también muestran mutaciones que confieren resistencia a las alfa-neurotoxinas; se cree que dicha resistencia ha evolucionado convergentemente al menos cuatro veces en mamíferos, lo que refleja dos mecanismos bioquímicos de adaptación diferentes. ^{[ 18 ]} La introducción de sitios de glicosilación en el receptor, que resulta en impedimento estérico en el sitio de unión de la neurotoxina, es un mecanismo de resistencia bien caracterizado que se encuentra en las mangostas , mientras que los linajes del tejón melero , el cerdo doméstico y el erizo reemplazan los aminoácidos aromáticos con residuos cargados; al menos en algunos linajes, estas adaptaciones moleculares probablemente reflejan la depredación de serpientes venenosas . ^{[ 18 ] [ 16 ]}