Hoja alfa

La lámina alfa (también conocida como lámina plisada alfa o lámina plisada polar ) es una estructura secundaria atípica en proteínas , propuesta por primera vez por Linus Pauling y Robert Corey en 1951. ^{[1] [2] [3]} El patrón de enlaces de hidrógeno en una lámina alfa es similar al de una lámina beta , pero la orientación de los grupos carbonilo y amino en las unidades de enlace peptídico es distintiva; en una sola hebra, todos los grupos carbonilo están orientados en la misma dirección en un lado del pliegue, y todos los grupos amino están orientados en la misma dirección en el lado opuesto de la lámina. Por lo tanto, la lámina alfa acumula una separación inherente de carga electrostática , con un borde de la lámina exponiendo grupos carbonilo cargados negativamente y el borde opuesto exponiendo grupos amino cargados positivamente. A diferencia de la hélice alfa y la lámina beta , la configuración de la lámina alfa no requiere que todos los residuos de aminoácidos componentes se encuentren dentro de una sola región de ángulos diedros ; En cambio, la lámina alfa contiene residuos de diedros alternados en las regiones helicoidales tradicionales dextrógiras (α _R ) y levógiras (α _{L ) del} espacio de Ramachandran . Aunque la lámina alfa rara vez se observa en las estructuras proteínicas naturales , se ha especulado que desempeña un papel en la enfermedad amiloide ^[4] y se encontró que es una forma estable para las proteínas amiloidogénicas en simulaciones de dinámica molecular . ^{[5] [6]} También se han observado láminas alfa en estructuras de cristalografía de rayos X de péptidos diseñados. ^[4]

La formación regular de la lámina alfa por las proteínas desplegadas implica inevitablemente que muchos residuos de aminoácidos L adopten fácilmente la conformación alfaL, lo que a primera vista parece ir en contra de la química de los libros de texto, que es que, de los 20 aminoácidos, es la glicina la que favorece fuertemente esta conformación. El enigma se resuelve al darse cuenta de que la región alfaL comprende dos áreas superpuestas, aquí llamadas γL y αL, que deben considerarse por separado. Resulta que, mientras que la conformación γL es adoptada, casi exclusivamente, por la glicina , la conformación αL de la lámina alfa es adoptada más comúnmente, o aproximadamente con la misma frecuencia, por cualquiera de los 15 L-aminoácidos en comparación con la glicina, siendo las excepciones la prolina , la treonina , la valina y la isoleucina , que son raras en esta conformación. ^[7] Por lo tanto, de los 20 aminoácidos, 16 adoptan fácilmente la conformación αL.

Cuando Pauling y Corey propusieron por primera vez la lámina alfa, sugirieron que concordaba bien con los resultados de difracción de fibras de las fibras de beta-queratina . ^[2] Sin embargo, dado que la lámina alfa no parecía ser energéticamente favorable, argumentaron que las láminas beta aparecerían más comúnmente entre las proteínas normales, ^[3] y la posterior demostración de que la beta-queratina está hecha de láminas beta relegó la propuesta de la lámina alfa a la oscuridad. Sin embargo, la conformación de la cadena alfa se observa en casos aislados en proteínas en estado nativo , como se resuelve por cristalografía de rayos X o RMN de proteínas , aunque no se identifica una lámina alfa extendida en ninguna proteína natural conocida. Las proteínas nativas que contienen regiones de cadena alfa o enlaces de hidrógeno con patrón de lámina alfa incluyen sinaptotagmina , lisozima y canales de potasio , donde las cadenas alfa recubren el poro conductor de iones. ^[4]

Se ha presentado evidencia de la existencia de una lámina alfa en una forma mutante de transtiretina. ^[8] Se han observado conformaciones de lámina alfa en estructuras cristalinas de péptidos no naturales cortos, especialmente aquellos que contienen una mezcla de aminoácidos L y D. La primera estructura cristalina que contiene una lámina alfa se observó en el tripéptido con capuchón Boc – Ala _L – a - Ile _D – Ile _L – O Me . ^[9] Otros péptidos que asumen estructuras de lámina alfa incluyen dipéptidos con capuchón basados ​​en difenilglicina [ 10 ^] y tripéptidos. ^[11]

La lámina alfa se ha propuesto como un posible estado intermedio en el cambio conformacional en la formación de fibrillas amiloides por péptidos y proteínas como la beta amiloide , repeticiones de poliglutamina , lisozima , proteínas priónicas y repeticiones de transtiretina , todas las cuales están asociadas con la enfermedad de mal plegamiento de proteínas . Por ejemplo, la beta amiloide es un componente principal de las placas amiloides en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer , ^[6] y las repeticiones de poliglutamina en la proteína huntingtina están asociadas con la enfermedad de Huntington . ^[12] Estas proteínas experimentan un cambio conformacional de estructuras de espiral o hélice alfa en gran parte aleatorias a las estructuras de lámina beta altamente ordenadas que se encuentran en las fibrillas amiloides. La mayoría de las láminas beta en las proteínas conocidas están "retorcidas" alrededor de 15° para un enlace de hidrógeno óptimo y un empaquetamiento estérico ; sin embargo, alguna evidencia de la cristalografía electrónica sugiere que al menos algunas fibrillas amiloides contienen láminas "planas" con solo 1–2,5° de torsión. ^[13] Se sugiere un intermediario amiloide de lámina alfa para explicar algunas características anómalas del proceso de fibrilación amiloide, como la evidente dependencia de la secuencia de aminoácidos de la amiloidogénesis a pesar de la creencia de que el pliegue amiloide está estabilizado principalmente por la estructura de la proteína . ^{[14] [15]}

Xu, ^[16] utilizando microscopía de fuerza atómica, ha demostrado que la formación de fibras amiloides es un proceso de dos pasos en el que las proteínas primero se agregan en esferas coloidales de ≈20 nm de diámetro. Luego, las esferas se unen espontáneamente para formar cadenas lineales, que evolucionan hasta convertirse en fibras amiloides maduras. La formación de estas cadenas lineales parece estar impulsada por el desarrollo de un dipolo electrostático en cada una de las esferas coloidales lo suficientemente fuerte como para superar la repulsión de Coulomb. Esto sugiere un posible mecanismo por el cual la lámina alfa puede promover la agregación amiloide; el enlace peptídico tiene un dipolo electrostático intrínseco relativamente grande, pero normalmente los dipolos de los enlaces cercanos se cancelan entre sí. En la lámina alfa, a diferencia de otras conformaciones, los enlaces peptídicos están orientados en paralelo de modo que los dipolos de los enlaces individuales pueden sumarse para crear un fuerte dipolo electrostático general.

Cabe destacar que la proteína lisozima se encuentra entre las pocas proteínas en estado nativo que contienen una región de cadena alfa; la lisozima de pollos y humanos contiene una cadena alfa ubicada cerca del sitio de una mutación que se sabe que causa amiloidosis hereditaria en humanos, generalmente una enfermedad genética autosómica dominante . ^[4] Las simulaciones de dinámica molecular de la proteína mutante revelan que la región alrededor de la mutación asume una conformación de cadena alfa. ^[6] La lisozima se encuentra entre las proteínas naturales que se sabe que forman fibras amiloides en condiciones experimentales, y tanto la región de cadena alfa nativa como el sitio de la mutación se encuentran dentro de la región más grande identificada como el núcleo de la fibrilogénesis amiloide de la lisozima. ^{[17] [18]}

También se ha sugerido un mecanismo para la interconversión directa de láminas alfa y láminas beta, basado en la inversión del plano peptídico en el que el dipéptido α _R α _L se invierte para producir una conformación de ángulo diedro ββ. Este proceso también se ha observado en simulaciones de transtiretina ^[19] y se ha implicado como algo que ocurre naturalmente en ciertas familias de proteínas mediante el examen de sus conformaciones de ángulo diedro en estructuras cristalinas. ^{[20] [21]} Se sugiere que la lámina alfa se pliega en solenoides multicatenarios. ^[22]

La evidencia que emplea péptidos retro-enantio N-metilados, o aquellos con aminoácidos L y D alternados, como inhibidores de la agregación beta-amiloide es consistente con que la lámina alfa es el material principal del precursor amiloide. ^{[23] [24] [25] [26] [27]}