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Aminocumarina

Fórmula esquelética de novobiocina Las aminocumarinas son una clase de antibióticos que actúan inhibiendo la enzima ADN girasa involucrada en la división celular de las bacteria...

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Fórmula esquelética de novobiocina

Las aminocumarinas son una clase de antibióticos que actúan inhibiendo la enzima ADN girasa involucrada en la división celular de las bacterias . Se derivan de especies de Streptomyces , [ 1 ] cuyo representante más conocido, Streptomyces coelicolor , fue secuenciado completamente en 2002. [ 2 ] Los antibióticos aminocumarínicos incluyen: [ 3 ]

Estructura

El núcleo de los antibióticos aminocumarina está formado por un anillo de 3-amino-4,7-dihidroxicumarina, que está unido, por ejemplo, a un azúcar en la posición 7 y a un derivado del ácido benzoico en la posición 3.

La clorobiocina es un antibiótico natural aislado de varias cepas de Streptomyces y se diferencia de la novobiocina en que el grupo metilo en la posición 8 del anillo de cumarina de la novobiocina se reemplaza por un átomo de cloro, y el carbamoilo en la posición 3' del azúcar noviosa se sustituye por un grupo 5-metil-2-pirrolilcarbonilo. [ 4 ]

Mecanismo de acción

Los antibióticos aminocumarínicos son inhibidores conocidos de la ADN girasa . Los antibióticos de la familia de las aminocumarinas ejercen su actividad terapéutica uniéndose firmemente a la subunidad B de la ADN girasa bacteriana, inhibiendo así esta enzima esencial. [ 5 ] Compiten con el ATP por la unión a la subunidad B de esta enzima e inhiben el superenrollamiento del ADN dependiente de ATP catalizado por la girasa. [ 6 ] Estudios de cristalografía de rayos X han confirmado la unión al sitio de unión de ATP ubicado en la subunidad gyrB de la ADN girasa. [ 4 ] Su afinidad por la girasa es considerablemente mayor que la de las fluoroquinolonas modernas , que también actúan sobre la ADN girasa, pero en la subunidad gyrA. [ 7 ]

Resistencia

La resistencia a esta clase de antibióticos suele ser consecuencia de una mutación genética en la subunidad gyrB. [ 8 ] Otros mecanismos incluyen la síntesis de novo de una subunidad girasa B resistente a la cumarina por parte de S. sphaeroides , productor de novobiocina . [ 7 ]

Uso clínico

El uso clínico de esta clase de antibióticos se ha visto restringido debido a su baja solubilidad en agua, su baja actividad contra bacterias gramnegativas [ 6 ] y su toxicidad in vivo [ 9 ] .

Referencias

  1. ↑ Heide, L. (2009). «Capítulo 18 Aminocumarinas». Enzimas complejas en la biosíntesis de productos naturales microbianos, parte B: policétidos, aminocumarinas y carbohidratos . Métodos en enzimología. Vol.  459. págs. 437–455 . doi : 10.1016/S0076-6879(09)04618-7 . ISBN  9780123745910. PMID 19362650 . 
  2. ↑ Bentley, SD; et al. (2002). "Secuencia genómica completa del actinomiceto modelo "Streptomyces coelicolor" A3(2)" . Nature . 417 ( 6885): 141– 147. Bibcode : 2002Natur.417..141B . doi : 10.1038/417141a . PMID 12000953. S2CID 4430218 .   
  3. ↑ Sonia Ilaria Maffioli (2014). "Un estudio químico de las diferentes clases de antibióticos". En Claudio O. Gualerzi; Letizia Brandi; Attilio Fabbretti; Cynthia L. Pon. (eds.). Antibióticos: objetivos, mecanismos y resistencia . Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
  4. 1 2 Tsai, FTF; Singh, OM; Wonacott, AJ; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, RA; Breeze, AL; Poyser, JP; O'Brien, R.; et al. (1997). "La estructura cristalina de alta resolución de un fragmento de girasa B de 24 kDa de E. coli complejizado con uno de los inhibidores de cumarina más potentes, la clorobiocina". Proteins . 28 (1): 41– 52. doi : 10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1 < 41::aid-prot4 > 3.3.co ; 2-b . PMID 9144789 .  
  5. ↑ Galm, Ute; Heller, Stefanie; Shapiro, Stuart; Page, Malcolm; Li, Shu-Ming; Heide, Lutz (2004). "Actividades antimicrobianas e inhibidoras de la ADN girasa de nuevos derivados de clorobiocina producidos por mutasíntesis" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 48 (4): 1307– 1312. doi : 10.1128/aac.48.4.1307-1312.2004 . PMC 375324. PMID 15047534 .  
  6. 1 2 Maxwell, A.; Lawson, DM (2003). "El sitio de unión de ATP de las topoisomerasas de tipo II como objetivo para fármacos antibacterianos". Curr Top Med Chem . 3 (3): 283– 303. doi : 10.2174/1568026033452500 . PMID 12570764 . 
  7. 1 2 Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). "Genes de resistencia de productores de aminocumarina: dos genes de topoisomerasa tipo II confieren resistencia contra la coumermicina A1 y la clorobiocina" . Antimicrob Agents Chemother . 47 (3): 869– 77. doi : 10.1128/aac.47.3.869-877.2003 . PMC 149333. PMID 12604514 .  
  8. ↑ Fujimoto-Nakamura, M.; Ito, H.; Oyamada, Y.; Nishino, T.; Yamagishi, J.-I. (2005). "La acumulación de mutaciones en los genes gyrB y parE se asocia con una alta resistencia a la novobiocina en Staphylococcus aureus" . Antimicrob. Agents Chemother . 49 (9): 3810–3815 . doi : 10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005 . PMC 1195401. PMID 16127057 .  
  9. ↑ A. Maxwell, La interacción entre fármacos cumarínicos y la ADN girasa. Mol. Microbiol . 9 (1993), págs. 681–686.