Amita Sehgal

• 1994: Descubrió la mutación atemporal en las moscas de la fruta.
• 1995: Clonó el gen atemporal y demostró que la expresión de dicho gen presenta ciclos diarios.
• 1996: Mostró pulsos de luz que degradan lo atemporal .
• 2000: Desarrolló un modelo de Drosophila para el estudio del sueño.
• 2001: Demostró que la neurofibromina 1 desempeña un papel en la vía circadiana en las moscas de la fruta.
• 2006: Descubrió la mutación del desfase horario y demostró que la proteína JETLAG está implicada en la degradación de la proteína TIMELESS.
• 2006: Demostró que los cuerpos pedunculados en las moscas de la fruta son importantes para el sueño.
• 2008: Descubrió el gen del insomnio en las moscas de la fruta.
• 2014: Se mapearon los circuitos neuronales que vinculan el reloj biológico con el comportamiento.
• 2014: Descubrió una función del sueño en la primera infancia.
• 2018: Se identificó un posible papel del sueño en las moscas adultas.
• 2018: Demostró la regulación circadiana de la barrera hematoencefálica.
• 2019: Descubrió un vínculo molecular entre el sueño y el sistema inmunitario.

Amita Sehgal ha contribuido enormemente a la comprensión del reloj biológico de Drosophila melanogaster . En 1994, Sehgal, Price, Man y Young, mediante genética directa , descubrieron un mutante del gen timeless (TIM) en Drosophila melanogaster . ^{[ 2 ] [ 7 ]} Al año siguiente, Sehgal y sus colegas clonaron TIM mediante clonación posicional y pudieron demostrar que TIM y PER tenían niveles cíclicos similares de su ARNm. ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]} El modelo que propusieron, que se confirmó con el tiempo, fue que PER y TIM interactúan y se acumulan durante el día. Por la noche, entran en el núcleo para inhibir la transcripción de su ARNm. En 1996, el laboratorio de Sehgal demostró que la degradación en los niveles de TIM causada por un pulso de luz reinicia el reloj circadiano. ^{[ 10 ]} Más tarde, demostraron que fosfatasas específicas controlan la estabilidad de PER y TIM en ciclos diarios. ^{[ 11 ]}

La neurofibromina 1 (NF1) es un gen supresor de tumores que se sabe que está desregulado en la neurofibromatosis tipo 1 , un trastorno que causa tumores a lo largo de la columna vertebral. En 2001, Sehgal y sus colegas descubrieron que algunos pacientes con neurofibromatosis tipo 1 también experimentan irregularidades en su sueño, por lo que decidieron investigar los ritmos circadianos de moscas con un gen NF1 no funcional. ^{[ 12 ]} Descubrieron que estas moscas también tienen ritmos circadianos alterados, y que estos ritmos podían restaurarse insertando transgenes de NF1 , lo que demuestra que NF1 está involucrado en la vía circadiana. Demostraron que en las moscas, NF1 funciona a través de la vía de la MAP quinasa , que es la misma vía implicada en la neurofibromatosis tipo 1 en humanos. ^{[ 12 ]}

En 2006, Sehgal y sus colegas descubrieron una mosca mutante que tarda un tiempo anormalmente largo en adaptarse a nuevos ciclos de luz-oscuridad. ^{[ 13 ]} Llamaron al gen mutado subyacente jetlag (jet). Este gen codifica una proteína F-box llamada JET, una ubiquitina ligasa que facilita el reinicio del reloj de la drosophila. La secuenciación del gen reveló dos alelos de jetlag: el alelo "c" (común) y el alelo "r" (raro). En presencia de CRYPTOCHROME (CRY), JET juega un papel importante en la degradación de la proteína TIMELESS (TIM) en respuesta a la luz, lo cual es necesario para que el reloj se sincronice con las señales de luz externas.

Los cuerpos de los hongos se encuentran en el cerebro de Drosophila y se sabe que desempeñan un papel en el aprendizaje, la memoria, el olfato y la locomoción. ^{[ 14 ]} En 2006, Sehgal y sus colegas descubrieron que los cuerpos de los hongos también desempeñan un papel importante en la regulación del sueño en las moscas. Al usar un esteroide llamado RU-486 (mifepristona) para regular la proteína quinasa A ( PKA ), pudieron regular al alza y a la baja la expresión de genes en áreas específicas como los cuerpos de los hongos, y encontraron que esta estructura es fundamental para el sueño de la mosca. ^{[ 15 ]} Si bien la vía específica a través de la cual estos cuerpos de los hongos regulan el sueño es actualmente desconocida, puede ser que estén involucrados en la inhibición del procesamiento de la información sensorial, lo que permite a las moscas conciliar el sueño.

En 2008, Sehgal et al. descubrieron el gen sleepless en moscas de la fruta mediante mutagénesis por inserción . ^{[ 16 ]} Las mutaciones en el gen sleepless hicieron que las moscas durmieran un 80% menos que las moscas normales y vivieran la mitad del tiempo que las moscas normales. Sehgal et al. descubrieron que la proteína SLEEPLESS regula el canal de potasio dependiente de voltaje , Shaker, y también los receptores nicotínicos de acetilcolina, específicamente uno llamado redeye que descubrieron a través de otro cribado genético. ^{[ 17 ]} Sehgal et al. también encontraron una mayor actividad de células madre dentro de los testículos de moscas macho con mutaciones en sleepless .

Todas las especies, incluidos los humanos, duermen mucho en las primeras etapas de su vida. Sehgal et al. descubrieron qué mantiene altos los niveles de sueño en las moscas de la fruta jóvenes. También encontraron que cuando el sueño se interrumpe en las primeras etapas de la vida, el comportamiento de apareamiento se ve afectado en los adultos. ^{[ 18 ]} Por lo tanto, el sueño puede ser necesario para permitir el desarrollo cerebral para comportamientos que promueven la supervivencia y la propagación de la especie. En los animales adultos, una posible función del sueño es promover la eliminación de desechos. ^{[ 19 ]} Sehgal et al. encontraron que el sueño promueve la endocitosis a través de la barrera hematoencefálica en las moscas. ^{[ 20 ]}

La barrera hematoencefálica (BHE) protege el cerebro de moléculas potencialmente dañinas en la periferia, pero también puede impedir la llegada de fármacos al sistema nervioso central . Sehgal et al. descubrieron que la permeabilidad de la BHE de la mosca cambia a lo largo del ciclo día-noche, por lo que un antiepiléptico funciona mejor en un momento específico del día. ^{[ 21 ]} También han mapeado circuitos que vinculan el reloj biológico con la actividad conductual. ^{[ 22 ]}

Con el objetivo de identificar moléculas que inducen el sueño, Toda et al. realizaron un cribado genético de más de 10 000 cepas de mosca de la fruta y encontraron una que induce el sueño. Esta molécula, a la que denominaron nemuri, es un péptido antimicrobiano. Su expresión se activa por infección o privación del sueño y promueve la supervivencia eliminando bacterias y aumentando el sueño. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

• Director del Instituto de Cronobiología y Sueño (CSI), Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, 2019-presente.
• Director del Programa de Cronobiología de Penn, 2014-19
• Investigador del Instituto Médico Howard Hughes , 1997 – presente
• Profesor John Herr Musser de Neurociencia, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania
• Vicepresidente del Departamento de Neurociencia
• Codirector del Centro de Neurociencia de Penn Medicine, 2008-2014

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• Premio a la Trayectoria Científica Sobresaliente, Sociedad de Investigación del Sueño
• Premio Michael S. Brown a la Investigación para Profesores Jóvenes
• Premio Stanley Cohen a la Investigación para Profesores Titulares
• Elegido miembro de la Academia Nacional de Medicina (anteriormente Instituto de Medicina), 2009.
• Elegido miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias , 2011
• Miembro electo de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia , 2016
• Elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias , 2016 ^{[ 26 ]}
• Premio Switzer de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA , 2020 ^{[ 27 ]}