Anabaseína

Anabaseína (3,4,5,6-tetrahidro-2,3′-bipiridina) es una toxina alcaloide producida por gusanos Nemertinos y hormigas Aphaenogaster . ^{[ 1 ]} Es estructuralmente similar a la nicotina y la anabasina . ^{[ 2 ]} Asimismo, se ha demostrado que actúa como agonista en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina en el sistema nervioso central y periférico . ^{[ 2 ]}

La forma iminio de la anabaseína se une a la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina tanto en el sistema nervioso periférico como en el sistema nervioso central . Sin embargo, presenta una mayor afinidad de unión por los receptores cerebrales con una subunidad α7, así como por los receptores del músculo esquelético. ^{[ 3 ]} Esta unión provoca la despolarización de las neuronas e induce la liberación de dopamina y noradrenalina . ^{[ 2 ]}

La anabaseína causa parálisis en crustáceos e insectos , pero no en vertebrados , presumiblemente al actuar como agonista en los receptores nicotínicos de acetilcolina neuromusculares periféricos. ^{[ 2 ]}

La molécula de anabaseína consta de un anillo de tetrahidropiridina no aromático unido al tercer carbono de un anillo 3- piridílico . A pH fisiológico, puede existir en tres formas: una estructura de cetona , imina o iminio . ^{[ 2 ]} Debido a la conjugación entre la imina y el anillo 3-piridílico, la anabaseína existe como una molécula casi coplanar.

Spath y Mamoli sintetizaron la anabaseína por primera vez en 1936. ^{[ 4 ]} Los investigadores hicieron reaccionar anhídrido benzoico con δ- valerolactama para obtener N- benzoilpiperidona. Luego, la N -benzoilpiperidona reaccionó con éster etílico del ácido nicotínico para producir α-nicotinoil- N -benzoil-2-piperidona. Este producto se descarboxiló , sufrió un cierre de anillo e hidrólisis de amida para formar anabaseína.

^{Desde entonces, Bloom, [ 5 ]} Zoltewicz, ^{[ 6 ]} Smith, ^{[ 7 ]} y Villemin, ^{[ 8 ]} han desarrollado estrategias sintéticas adicionales .

Debido a la unión poco específica de la anabaseína a los receptores nicotínicos de acetilcolina, la molécula fue descartada en gran medida como herramienta útil en investigación o medicina. Sin embargo, se han identificado derivados de la anabaseína con un perfil de unión α7 más selectivo. Uno de estos derivados ( GTS-21 , 3-(2,4-dimetoxibencilideno)-anabaseína) se ha estudiado como fármaco candidato para déficits cognitivos y de memoria, particularmente asociados con la esquizofrenia ; se ha estudiado en ensayos clínicos de fase II sin progresión a la fase III. ^{[ 9 ]} Además, la modificación del núcleo de piridina de la anabaseína condujo a la obtención de nuevos derivados dotados de selectividad de unión y funcional para el subtipo de receptor nicotínico de acetilcolina α3β4. ^{[ 10 ]}