Retraso de la anafase

El retraso anafásico es consecuencia de un evento durante la división celular en el que las cromátidas hermanas no se separan correctamente debido a una formación inadecuada del huso . ^{[ 1 ]} El cromosoma o cromátida no migra adecuadamente durante la anafase y las células hijas pierden información genética. Es una de las muchas causas de aneuploidía . Este evento puede ocurrir tanto durante la meiosis como durante la mitosis , con repercusiones únicas. En ambos casos, el retraso anafásico provoca que una célula hija reciba un conjunto completo de cromosomas, mientras que la otra carece de un par de cromosomas, creando una forma de monosomía . ^{[ 2 ]} La supervivencia celular depende de qué cromátida hermana se perdió y del estado genómico basal de la célula. El paso de un número anormal de cromosomas tiene consecuencias únicas en relación con el mosaicismo y el desarrollo, así como con la progresión y la heterogeneidad de los cánceres. ^{[ 3 ]}

Hay dos mecanismos notables que causan el retraso de la anafase, cada uno de los cuales se caracteriza por uniones merotélicas de los cinetocoros a los microtúbulos responsables de la separación de las cromátidas. ^{[ 4 ]} Las uniones merotélicas ocurren cuando un solo cinetocoro del centrómero se une a microtúbulos que se originan en ambos polos del huso de la célula en división. Las uniones merotélicas pueden ocurrir de dos maneras: uniones del huso del centrosoma desde ambos polos en el mismo cinetocoro de la cromátida ^{[ 5 ]} o la formación de un tercer centrosoma cuyos husos de microtúbulos se unen a un cinetocoro de la cromátida. ^{[ 6 ]} Debido a que la cromátida es tirada en dos direcciones opuestas o lejos del centriolo correcto , no puede migrar a la masa de cromátidas segregadas en ninguno de los polos. Si la migración se retrasa significativamente, la reformación de los núcleos comenzará a ocurrir sin un complemento completo de cromosomas. Esta formación de envoltura nuclear también se observa en la cromátida hermana rezagada, formando un micronúcleo . El micronúcleo tiene la capacidad de persistir en la célula hija, pero con una maquinaria de replicación y mantenimiento anormal. Esto permite la acumulación de mutaciones, aumentando el potencial de futuros eventos de segregación incorrecta. ^{[ 2 ]} En conjunto, estos eventos causan células aneuploides problemáticas con mayor inestabilidad genómica. Esto tiene importantes implicaciones en el desarrollo y la persistencia de cánceres, así como en enfermedades del desarrollo debilitantes. ^{[ 7 ]}

Una de las características distintivas de la formación y persistencia del cáncer es la inestabilidad genómica , que se refiere a la mayor frecuencia de mutaciones de secuencia, reordenamientos cromosómicos y aneuploidía. ^{[ 8 ]} La inestabilidad permite que un crecimiento canceroso diverja cada vez más del crecimiento y la división celular normales, con el potencial de adquirir nuevos rasgos como la angiogénesis , la evasión del sistema inmunitario y la pérdida de genes de puntos de control del ciclo celular . La aneuploidía es una divergencia drástica del cariotipo normal , por lo que la heterogeneidad potencial dentro de estas células hace que el diagnóstico y el tratamiento sean cada vez más difíciles. ^{[ 7 ]}

La creciente importancia de la inestabilidad genómica en la progresión del cáncer se ha enfatizado en los últimos años. ^{[ 9 ]} Hay muchas maneras de causar aneuploidía, sin embargo, las predisposiciones genómicas para estos eventos son menos comprendidas. Con respecto a las uniones merotélicas del cinetocoro asociadas con el retraso de la anafase, se han implicado varios genes. Aurora B es una quinasa activa en la metafase tardía y se ha demostrado que funciona como un punto de control para las uniones adecuadas de los husos centriolares a los cinetocoros de las cromátidas . Cuando Aurora B fue parcialmente inhibida por un fármaco de molécula pequeña, Cimini et al. observaron cromátidas rezagadas con una frecuencia creciente. ^{[ 10 ]} De manera similar, las mutaciones en el gen Stag2 se han asociado con un aumento de la aneuploidía en los cánceres. Stag2 codifica una proteína cohesina responsable de mantener unidas a las cromátidas hermanas antes de la anafase. Las imágenes de células con deleciones de Stag2 mostraron una mayor frecuencia de cromátidas rezagadas en la anafase; La corrección genética posterior en líneas celulares de glioblastoma humano redujo la aparición de esta inestabilidad genómica. ^{[ 11 ]}

Como consecuencia de esta inestabilidad genómica , las células cancerosas resultantes tienen el potencial de divergir en secuencia y adquirir nuevos rasgos. Esta heterogeneidad intratumoral crea una masa tumoral con diferentes antecedentes genómicos, así como rasgos celulares únicos y susceptibilidades a fármacos. ^{[ 7 ]} Varios grupos de investigación han demostrado que la heterogeneidad y la inestabilidad genómica están fuertemente correlacionadas con malos resultados para los pacientes y cánceres agresivos. ^{[ 12 ]} Chang-Min Choi et al. examinaron la supervivencia de individuos con adenocarcinoma de pulmón. Aquellos individuos con tasas más altas de inestabilidad cromosómica se asociaron con peores curvas de supervivencia a 5 años. ^{[ 13 ]} Esto se observó de manera similar en un estudio colorrectal de Walther et al. ^{[ 14 ]} Estos tumores heterogéneos más agresivos también presentan dificultades únicas para los regímenes de tratamiento. ^{[ 15 ]} Para respaldar esta hipótesis, Duesberg et al. probaron la susceptibilidad a fármacos en líneas celulares con y sin aneuploidía. Mientras que las líneas celulares diploides mantuvieron la sensibilidad a los fármacos, las líneas aneuploides mostraron aumentos marcados en las tasas de mutación, resistencia a los fármacos y cambios morfológicos no deseados en los fenotipos celulares. ^{[ 16 ]} A medida que la importancia de la inestabilidad genómica en el pronóstico y tratamiento del cáncer continúa, identificar las causas y consecuencias de mecanismos como el retraso anafásico será fundamental para comprender cómo se desarrolla el cáncer, así como para desarrollar mejores terapias multiobjetivo.