Angelicina

La angelicina es el compuesto principal de una familia de compuestos orgánicos naturales conocidos como furanocumarinas angulares . Estructuralmente, puede considerarse como benzapira-2-ona fusionada con una fracción de furano en la posición 7,8. La angelicina se encuentra comúnmente en ciertas especies de plantas de Apiaceae y Fabaceae , como Bituminaria bituminosa . Tiene un coeficiente de permeabilidad cutánea (Log K _p ) de -2,46. ^{[ 2 ]} La absorción máxima se observa a 300  nm. ^{[ 3 ]} El espectro de ¹ HNMR está disponible; ^{[ 1 ]} los espectros infrarrojo y de masas de la angelicina se pueden encontrar en esta base de datos . La sublimación de la angelicina ocurre a 120  °C y una presión de 0,13 Pa. ^{[ 4 ]} La angelicina es una cumarina .

Los humanos han utilizado plantas ricas en angelicina durante siglos. El registro más antiguo conocido data del 3000 a. C., cuando los antiguos egipcios aplicaban el aceite y la savia de especies locales de Apiaceae , exponiendo su piel a la luz solar para curar el vitíligo . Mientras tanto, las tribus de la India utilizaban Psoralea corylifolia , que contenía psoraleno , el isómero de la angelicina. Los humanos también intentaron recolectar estas plantas como fuente alternativa de alimento. Sin embargo, la mayoría resultaron ser desagradables al paladar y tóxicas, como Angelica archangelica, debido a su capacidad para irritar la piel y dañar los órganos internos. ^{[ 5 ]}

El nombre "angelicina" proviene de la planta mencionada anteriormente, Angélica . Este nombre latino se originó en la Europa medieval, donde esta planta también se utilizaba como tratamiento universal para muchos tipos de enfermedades, sin mencionar la peste bubónica . En ese entonces, se creía que la planta podía evitar que el alma fuera poseída por brujería, maldiciones y espíritus malignos (añadir referencia). La Angélica se aparecía en sueños con un ángel que explicaba sus aplicaciones, de ahí el nombre. Irónicamente, más tarde se descubrió que el aceite de la planta es tóxico cuando se utiliza en grandes cantidades, especialmente cuando la planta está fresca. ^{[ 6 ]}

La especie de planta de la que se extrae la angelicina se introdujo en Gran Bretaña en el siglo XIX. Actualmente, se puede encontrar en Canadá y en algunas partes de Estados Unidos y Europa . Debido a la toxicidad de ciertas partes de la planta y a su capacidad de proliferación, está incluida en la lista de especies invasoras . ^{[ 7 ]}

Las hojas de Angelica archangelica, ricas en angelicina, se utilizan para extraer este compuesto. ^{[ 8 ]} Se realizaron múltiples estudios sobre la toxicidad de la angelicina, uno de los cuales demostró que el compuesto provoca daño cromosómico en células de hámster expuestas a luz UV de 320-380  nm. ^{[ 9 ]} También se demostró que las aberraciones cromosómicas se inducen en humanos.

Actualmente, se debate si la angélica debe considerarse tóxica. Sin embargo, es indudable que su toxicidad depende de la dosis de angelicina administrada y que su aplicación es competencia exclusiva de los expertos.

La biosíntesis de angelicina puede describirse como una variación en la síntesis biológica de furanocumarinas. Comienza con la captura de carbono orgánico mediante fotosíntesis y la formación de carbohidratos. Posteriormente, los carbohidratos se convierten en sustratos de la vía del ácido siquímico, donde se transforman en fenilalanina y tirosina. Enzimas como las amonialiasas, metilasas e hidroxilasas transforman estos aminoácidos en derivados del ácido cinámico, que sufren o- hidroxilación para producir cumarinas. Las cumarinas pueden sufrir reacciones adicionales, como prenilación y oxidación, para dar lugar a múltiples furanocumarinas, entre las que se encuentra la angelicina. ^{[ 10 ]}

Aquí se describe con mayor detalle la biosíntesis de angelicina, partiendo de la L-fenilalanina como precursor. La fenilalanina sufre una desaminación no oxidativa por acción de la fenilalanina amoníaco-liasa (PAL) para formar ácido trans - cinámico . Posteriormente, el ácido trans -cinámico se hidroxila en la posición para mediante la trans -cinamato 4-monooxigenasa (C4H), que utiliza NADPH, H ⁺ y O2 _. El producto, ácido p -cumárico , se convierte luego en umbeliferona , un importante intermediario de la vía biosintética. ^{[ 11 ]}

La 4-cumárica 2-hidroxilasa (C2'H) hidroxila el ácido p -cumárico en la posición orto . Cabe destacar que esta reacción utiliza alfa-cetoglutarato, que se reduce a succinato; ambos compuestos participan en el ciclo de Krebs . El ácido trans -dihidrocinámico recién formado sufre una isomerización fotoquímica a un isómero cis , que se lactoniza espontáneamente para producir umbeliferona. ^{[ 12 ]}

Posteriormente, la umbeliferona 6- preniltransferasa (PT) acopla la umbeliferona con el prenil difosfato para dar ostenol y pirofosfato. El ostenol se oxida a (+)-columbianetina por acción de la (+)-columbianetina sintasa (CS), un supuesto citocromo P450 vegetal , aunque los detalles de esta reacción no están claros. La biosíntesis finaliza con la oxidación de la (+)-columbianetina, que produce angelicina por acción de la angelicina sintasa (AS), también considerada una enzima de la familia del citocromo P450. ^{[ 13 ]}

Es notable que la biosíntesis de angelicina diverge en la umbeliferona, ya que también se convierte en psoraleno, el isómero de la angelicina. De hecho, el psoraleno, del cual desciende la familia de furanocumarinas lineales, es mucho más abundante en las plantas que la angelicina. Como resultado, la mayoría de los insectos herbívoros son resistentes al psoraleno. Ahora, se reconoce cada vez más que las plantas idearon la vía que conduce a la angelicina como un mecanismo de defensa alternativo. Por ejemplo, la angelicina aumenta la toxicidad del psoraleno al actuar como un inhibidor del citocromo P450 desintoxicante en los insectos. ^{[ 14 ]} Además, la comparación de las secuencias de proteínas de la psoraleno sintasa y la angelicina sintasa muestra una identidad general del 70 % y una identidad del 40 % en los sitios de reconocimiento del sustrato. ^{[ 13 ]} Esto implica que la biosíntesis de angelicina es un rasgo de evolución relativamente reciente.

La yodación de la umbeliferona (7-hidroxicumarina) disponible comercialmente produce 7-hidroxi-8-iodocumarina. Se puede introducir un grupo acetoxi en el hidroxilo de la 7-hidroxi-8-iodocumarina, que se utiliza para crear vaginol o vaginidiol con un reactivo de Grignard de isopropilo y aldehídos epoxi disponibles comercialmente. La posterior fragmentación del vaginol catalizada por ácido con diclorometano en ácido trifluoroacético produce angelicina. ^{[ 15 ]}

El compuesto puede aislarse de fuentes naturales, aunque esto proporciona un bajo rendimiento debido a la prevalencia de otras furanocumarinas. La técnica más común consiste en secar al aire las partes aéreas y las raíces molidas de la planta, seguido de una extracción con n -hexano y cromatografía en columna sobre gel de sílice. ^{[ 1 ] [ 16 ]}

Los derivados de la angelicina se utilizan para tratar la psoriasis y el cáncer . Una forma de tratar estas enfermedades es mediante fotoquimioterapia ( PUVA ), que combina la irradiación UV con un agente fotosensibilizador . ^{[ 17 ] [ 18 ]} En la mayoría de los casos, se aplica la 4,5'-dimetilangelicina debido a su fuerte unión y especificidad al ADN. Además, se ha demostrado que inhibe activamente la síntesis de ácidos nucleicos en las células tumorales, disminuyendo así su crecimiento. ^{[ 19 ]}

En PUVA, la angelicina es menos popular que el psoraleno, aunque ambas furanocumarinas son fotosensibilizantes y se utilizan junto con la irradiación UV de onda larga. La angelicina y el psoraleno se utilizan en otros trastornos de la piel como el vitíligo y la micosis . La fotounión al ADN es el aspecto más estudiado de la fotobiología y la fotoquímica de la angelicina. Según el mecanismo, la luz UV de largo alcance induce la unión de la angelicina a las bases pirimídicas del ADN de la misma manera que el psoraleno. ^{[ 20 ]} De esta forma, puede producirse la inhibición de la replicación del ADN mediante la formación de fotoaductos . Esto podría ser la base del efecto terapéutico deseado, como en el caso de los derivados del psoraleno. ^{[ 17 ]}

Sin embargo, se debe tener sumo cuidado al usar PUVA debido a los efectos secundarios que puede causar. Por lo tanto, este tipo de tratamiento a veces se usa como último recurso y, a menudo, se usan corticosteroides en su lugar. ^{[ 18 ]} Uno de los principales efectos adversos de PUVA es la fototoxicidad , que puede abordarse con heteroanálogos de angelicina. Por ejemplo, recientemente los investigadores han demostrado que si el anillo de furano se reemplaza por un anillo de pirazol o tiofeno 1-sustituido , los nuevos heteroanálogos de angelicina muestran prácticamente ninguna fototoxicidad. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que la angelicina exhibe un efecto multifacético en varias biomoléculas que se derivan de la estructura y fotorreactividad del compuesto . Por ejemplo, la estructura planar permite que la angelicina se intercale entre las bases del ADN. Cuando se expone a la luz ultravioleta, experimenta una reacción de cicloadición C ₄ fotoinducida con timina y citosina formando un monoaducto. Los dobles enlaces de la angelicina involucrados en esta reacción son el 3,4 y el 4',5'. ^{[ 22 ]} Sin embargo, el resto del sistema aromático de la angelicina no puede reaccionar con la pirimidina de la hebra complementaria debido a la alineación desfavorable de los dobles enlaces reactivos. ^{[ 23 ]} Los lípidos también son susceptibles a las reacciones fotoinducidas con angelicina que pueden ser aeróbicas o anaeróbicas. Las reacciones aeróbicas causan peroxidación lipídica ^{[ 24 ],} mientras que la vía anaeróbica conduce a la conjugación de angelicina con cadenas de ácidos grasos insaturados como el ácido linolénico de manera similar a la formación de aductos de pirimidina. ^{[ 25 ]}

Se ha demostrado que las proteínas interactúan con la angelicina de forma no covalente. Por ejemplo, existe una afinidad medible de la angelicina hacia la albúmina sérica humana (19,10 × 10⁴ ^mol⁻¹ L⁻¹ ^{) ,} que posee un sitio de unión no covalente por molécula de angelicina. La luz ultravioleta (365 nm) facilita su unión covalente a las proteínas ,  la cual se ve potenciada en presencia de oxígeno. A esta longitud de onda, la angelicina también puede modificar ciertos aminoácidos. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

Según la MSDS de Sigma-Aldrich, ^{[ 29 ]} la LD ₅₀ de angelicina es de 322  mg/kg, lo que muestra toxicidad aguda si se administra por vía oral a ratas. Las posibles consecuencias son alteración del ritmo circadiano y del reflejo de enderezamiento , ataxia y analgesia .

A través de su presencia en plantas como Angelica archangelica , se ha demostrado que la angelicina tiene efectos tóxicos en los humanos, en particular causando irritabilidad de la piel y daño orgánico. ^{[ 5 ]} Más específicamente, causa efectos fototóxicos y fotomutagénicos cuando entra en contacto con la piel, ya que aumenta la sensibilidad de la piel a la luz UV, ^{[ 30 ]} lo que lleva a daños cutáneos graves como eritema y ampollas . ^{[ 31 ] [ 32 ]} Tras la irradiación con luz UV de longitud de onda más larga, la angelicina forma monoaductos de ADN que pueden causar cáncer de piel. ^{[ 32 ]} En contraste, se ha informado que el isómero de la angelicina, el psoraleno, es de cinco a diez veces más activo que la angelicina y entrecruza el ADN . Esto impide la replicación del ADN de manera más prominente debido a la incapacidad de las dos hebras de la hélice de ADN para separarse. ^{[ 33 ]} Tanto el psoraleno como la angelicina pueden utilizarse en terapias contra el cáncer para suprimir la replicación del ADN en células tumorales e inducir la apoptosis —como se menciona en el uso médico—, pero deben manejarse con cuidado, ya que pueden causar fotodermatitis en células sanas como efecto secundario. ^{[ 30 ] [ 33 ]}

En cultivos de células de mamíferos, la angelicina mostró efectos mutagénicos y citotóxicos , además de actuar como un potente inhibidor del metabolismo de fármacos. ^{[ 34 ]} La inhibición se debe a que la angelicina disminuye la actividad y la expresión de CYP1A1 , que está regulada por los receptores de hidrocarburos arílicos (AhR). Se han propuesto tres hipótesis para explicar este fenómeno: ^{[ 34 ]}

1. La angelicina atenúa la actividad catalítica de la enzima CYP1A1 independientemente de la presencia de luz ultravioleta.
2. La angelicina desencadena la expresión génica de CYP1A1 mediante la activación del AhR cuando no hay luz ultravioleta disponible.
3. La angelicina induce la expresión del gen CYP1A1 sin la participación del receptor AhR.

Las propiedades fototóxicas de la angelicina se aprovecharon para su uso como pesticida y desinfectante natural. Cabe señalar que es difícil determinar con precisión si solo la angelicina representa el mayor riesgo de fototoxicidad y fotomutagenicidad, ya que en las plantas la angelicina siempre se encuentra mezclada con derivados de la angelicina, psoraleno y otras furanocumarinas. Además, la composición de furanocumarinas de la mayoría de las especies vegetales no se conoce con certeza, al igual que las propiedades tóxicas de algunas furanocumarinas. ^{[ 32 ]}