Modelo animal de accidente cerebrovascular

Históricamente, Hipócrates describió el accidente cerebrovascular con síntomas como parálisis y convulsiones , que se denominaban apoplejía . Los primeros tratamientos para el accidente cerebrovascular consistían en sangrías (extraer sangre del sistema vascular), que aliviaban los síntomas, pero no abordaban las causas reales. A medida que la investigación médica sobre el tema nos ha permitido profundizar en el conocimiento, investigadores como Thomas Willis y Jakob Wepfer nos han brindado una comprensión más profunda de los cambios fisiopatológicos que puede causar un accidente cerebrovascular, y esta investigación de ambos investigadores fue la razón de un conocimiento más avanzado y una aplicación médica moderna para esta enfermedad. ^{[ 1 ]}

El accidente cerebrovascular se considera una causa de alta mortalidad, y el modelo animal de accidente cerebrovascular se considera una enfermedad heterogénea debido a las características similares del accidente cerebrovascular humano, siendo las ratas los principales roedores utilizados para las pruebas. ^{[ 2 ]} Su propósito se alinea con el cambio moderno hacia la comprensión de los mecanismos de la enfermedad y la mejora del diagnóstico, la clasificación, el tratamiento y la prevención del accidente cerebrovascular. En esencia, históricamente, el movimiento para estudiar las causas para mejores tratamientos imita el mismo enfoque utilizado en los modelos animales, con el objetivo de obtener una comprensión más profunda de las observaciones e intervenciones empleadas en estos modelos. ^{[ 1 ]}

El término " ictus " engloba trastornos cerebrovasculares de diversas etiologías , que a su vez presentan diversos procesos fisiopatológicos. Así, para cada etiología del ictus, se han desarrollado uno o más modelos animales :

• Modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico : Provoca daño cerebral grave debido a la interrupción repentina del flujo sanguíneo. Esta pérdida crea un núcleo de infarto que rodea la penumbra de tejido recuperable, y se utiliza para desarrollar tratamientos y estrategias neuroprotectoras que permitan mejorar la terapia. Para ello, se necesitan modelos preclínicos con animales de edad avanzada y con problemas de salud relacionados, como hipertensión , diabetes , obesidad e hiperlipidemia . Las condiciones de animales de edad avanzada y con comorbilidades son adecuadas para desarrollar tratamientos para mejorar la salud humana. ^{[ 3 ]}
• Modelos animales de hemorragia intracerebral (HIC ) : Se considera un tipo de accidente cerebrovascular grave y no traumático que afecta a aproximadamente 2 millones de personas en todo el mundo cada año. Esta enfermedad es el tipo más grave de accidente cerebrovascular y, a la vez, el caso menos estudiado. La enfermedad causa sangrado en el tejido cerebral, que puede extenderse a los ventrículos cerebrales, donde se desencadena una respuesta inflamatoria y de muerte celular. Estas respuestas activan enzimas que liberan citocinas , los leucocitos comienzan a migrar, donde se produce la degradación y reparación del tejido. ^{[ 4 ]}
• Modelos animales de hemorragia subaracnoidea y vasoespasmo cerebral (HSA) : Investigaciones previas sobre HSA y vasoespasmo cerebral utilizaron enfoques mecánicos, histológicos y farmacológicos en animales de mayor tamaño (perros, gatos y monos). El ensayo clínico investiga si las ratas son adecuadas para la investigación, centrándose en la resolución temporal, la inducción y el vasoespasmo . Este experimento de investigación mostró una tasa de mortalidad de alrededor del 26%, siendo los problemas respiratorios durante las primeras 48 horas el principal problema, y ​​los supervivientes se recuperaron sin problemas durante los tres días siguientes. Los métodos de inducción de HSA imitan la ruptura natural de un aneurisma; la HSA es un modelo experimental preciso porque puede controlarse y analizarse. ^{[ 5 ]}
• Modelos animales de trombosis de la vena sinusal: Se trata de un tipo raro de tromboembolismo venoso (TEV) que afecta principalmente a alrededor del 1 % de los casos de accidente cerebrovascular y suele presentarse en adultos jóvenes. Los factores de riesgo para la trombosis de la vena sinusal cerebral (TVSC) incluyen TEV, infecciones, tumores o traumatismo craneoencefálico. Esta enfermedad puede causar trombosis, edema, isquemia y hemorragia cerebral. Dada la variedad de causas, el diagnóstico puede ser difícil debido al conocimiento limitado de la fisiopatología y las opciones de tratamiento de la TVSC; los modelos animales son esenciales para este tipo de investigación debido a sus similitudes con la condición humana. ^{[ 6 ]}

•     Modelos animales inducidos : Método utilizado en animales sanos mediante una serie de procedimientos, como físicos, químicos, genéticos o quirúrgicos. Este modelo se aplica a los sujetos de prueba induciendo artificialmente una enfermedad o afección. Simula aspectos de enfermedades humanas en investigación en un entorno controlado. Ejemplos de investigación inducida incluyen la diabetes mellitus, causada en roedores mediante estreptozotocina o aloxano ; la hipertensión inducida por manipulación quirúrgica en la que se constriñe la arteria renal ; y la enfermedad de Parkinson , inducida mediante neurotoxinas en primates como el MPTP . ^{[ 7 ]}
• Modelos animales espontáneos: En este modelo, se realizaron estudios con ratones para investigar la aparición natural de enfermedades como la obesidad , la diabetes , la hipertensión y enfermedades autoinmunes como el lupus. ^{[ 7 ]}
• Modelos animales negativos: Estos modelos involucran animales que no desarrollan una enfermedad o respuesta específica en condiciones que normalmente las inducirían. Ejemplos de estos animales son los conejos, que son resistentes a las infecciones gonocócicas . Este método es menos común y más complejo de interpretar, y se considera inadecuado para modelar la progresión de enfermedades. ^{[ 7 ]}
• Modelos animales huérfanos: Se trata de enfermedades animales que se producen de forma natural y que se denominan "huérfanas" hasta que posteriormente se encuentran afecciones similares en humanos. ^{[ 7 ]}

Aunque múltiples terapias han demostrado ser efectivas en animales, muy pocas lo han sido en pacientes humanos. Las razones de esto son: ^{[ 8 ]}

• Efectos secundarios: Muchos fármacos neuroprotectores de alta potencia presentan efectos secundarios que inhiben la aplicación de dosis efectivas en pacientes (por ejemplo, MK-801). ^{[ 9 ]}
• Retraso: Mientras que en los estudios con animales se conoce el momento de aparición de los síntomas y se puede iniciar el tratamiento precozmente, los pacientes suelen presentar un retraso y un momento de aparición de los síntomas poco claro.
• Edad y enfermedades asociadas: Algunos estudios experimentales realizados en animales jóvenes y sanos se elaboraron en un entorno de laboratorio controlado. Por alguna razón, un paciente típico propenso a sufrir un accidente cerebrovascular son los pacientes ancianos con una gran cantidad de factores de riesgo y complicaciones debido a otras enfermedades, por ejemplo, diabetes , hipertensión y enfermedades cardíacas. ^{[ 10 ]}
  • Diferenciaciones morfológicas y funcionales entre los cerebros de humanos y animales: Los mecanismos básicos del accidente cerebrovascular son idénticos entre los humanos y otros mamíferos , pero el resto son diferentes. ^{[ 11 ]}
  • Evaluación de la eficacia: En animales, los efectos del tratamiento se miden principalmente como una reducción del volumen de la lesión , mientras que en estudios en humanos se suele utilizar la evaluación funcional (que refleja la gravedad de las discapacidades). Por lo tanto, las terapias podrían reducir el tamaño de la lesión cerebral (observada en animales), pero no el deterioro funcional cuando se prueban en pacientes. ^{[ 12 ]}

Los modelos de accidente cerebrovascular se realizan en animales, que inevitablemente sufren durante el procedimiento. Estas dificultades incluyen, por ejemplo, estrés social durante el confinamiento individual o en grupo (según la especie), transporte, manipulación, privación de alimento, dolor tras las intervenciones quirúrgicas, discapacidades neurológicas, etc. Por lo tanto, según el consenso general, estos experimentos requieren una justificación ética. A continuación, se presentan algunos argumentos para justificar la realización de experimentos con animales en la investigación del accidente cerebrovascular:

• El accidente cerebrovascular es muy frecuente en los seres humanos. ^{[ 13 ]}
• El accidente cerebrovascular es la tercera causa principal de muerte en los países desarrollados . ^{[ 14 ]}
• El accidente cerebrovascular es la principal causa de discapacidad en los países desarrollados. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}
• No se han encontrado tratamientos para la mayoría de los pacientes que sufren un ictus.
• Actualmente, no existen métodos in vitro que puedan simular satisfactoriamente la compleja interacción entre la vasculatura, el tejido cerebral y la sangre durante un accidente cerebrovascular y, por lo tanto, podrían reemplazar la mayor parte de los experimentos con animales. ^{[ 17 ]}

Durante la experimentación con animales, deben cumplirse los siguientes requisitos previos para mantener la justificación ética ("las tres R"):

• Reducción: El número de animales debe mantenerse lo más reducido posible (pero tan elevado como sea necesario para evitar estudios con poca potencia estadística) para poder extraer conclusiones científicas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}
• Refinamiento: Los experimentos deben ser planificados y realizados por personal capacitado para minimizar el sufrimiento animal, por un lado, y obtener el mayor conocimiento posible de los animales utilizados, por otro. ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• Sustitución: Siempre que sea posible, los experimentos con animales deben sustituirse por otros métodos (por ejemplo, cultivos celulares, simulaciones computacionales, etc.). ^{[ 21 ]}

• Dirnagl, U.; C. Iadecola; MA Moskowitz (1999). "Patobiología del accidente cerebrovascular isquémico: una visión integrada". Trends Neurosci . 22 (9): 391–7 . doi : 10.1016/S0166-2236(99)01401-0 . PMID 10441299 . 
• Wang J (diciembre de 2010). "Investigación preclínica y clínica sobre la inflamación después de una hemorragia intracerebral" . Prog . Neurobiol . 92 (4): 463–77 . doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.08.001 . PMC 2991407. PMID 20713126 .