Células persistentes

Las células persistentes son subpoblaciones de células que sobreviven a un tratamiento letal, al ser tolerantes a los antimicrobianos , por ejemplo, entrando en un estado de latencia o quiescencia. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Las células persistentes en su estado de latencia no se dividen. ^{[ 4 ]} La tolerancia mostrada en las células persistentes difiere de la resistencia a los antimicrobianos en que la supervivencia no se debe a una mayor concentración mínima inhibitoria (CMI) ^{[ 5 ]} . Por lo general, no es hereditaria y es reversible. ^{[ 6 ]} Cuando el tratamiento ha cesado, el estado de latencia puede revertirse y las células pueden reactivarse y multiplicarse. La mayoría de los estudios sobre células persistentes se han realizado en bacterias, pero también existen células persistentes fúngicas, ^{[ 7 ]} células persistentes de levadura y células persistentes cancerosas que muestran tolerancia a los fármacos contra el cáncer . ^{[ 8 ]}

El reconocimiento de las células bacterianas persistentes se remonta a 1944, cuando Joseph Warwick Bigger , un médico irlandés que trabajaba en Inglaterra, experimentaba con la penicilina, recientemente descubierta . Bigger utilizó penicilina para lisar una suspensión de bacterias y luego inoculó un medio de cultivo con el líquido tratado con penicilina. Las colonias de bacterias pudieron crecer después de la exposición al antibiótico. La observación importante que hizo Bigger fue que esta nueva población podía eliminarse casi por completo mediante el uso de penicilina, excepto por una pequeña población residual. Por lo tanto, los organismos residuales no eran mutantes resistentes a los antibióticos, sino una subpoblación de lo que él denominó "persistentes". ^{[ 9 ]} Ahora se sabe que la formación de bacterias persistentes es un fenómeno común que puede ocurrir por la formación de células persistentes antes del tratamiento con antibióticos ^{[ 10 ]} o en respuesta a diversos antibióticos. ^{[ 11 ]}

La tolerancia antimicrobiana se logra mediante una pequeña subpoblación de células microbianas denominadas persistentes. ^{[ 9 ]} Las persistentes no son mutantes, sino células latentes que pueden sobrevivir a los antimicrobianos que eliminan eficazmente su número mucho mayor. Las células persistentes han entrado en un estado fisiológico de no crecimiento o de crecimiento extremadamente lento, lo que las hace tolerantes (insensibles o refractarias) a la acción de los antimicrobianos. Cuando estos microbios patógenos persistentes no pueden ser eliminados por el sistema inmunitario, se convierten en un reservorio a partir del cual se desarrollará la recurrencia de la infección . ^{[ 12 ]} Se ha observado que estas bacterias no proliferantes persisten durante las infecciones por Salmonella . ^{[ 13 ]} Las células persistentes son la principal causa de infecciones recurrentes y crónicas. ^{[ 3 ] [ 7 ]}

Se ha demostrado que la especie bacteriana Listeria monocytogenes , principal agente causal de la listeriosis , persiste durante la infección en hepatocitos y trofoblastos . Su estilo de vida activo habitual puede alterarse, permitiendo que las bacterias permanezcan en vacuolas intracelulares, entrando en un estado de persistencia lenta sin crecimiento, lo que favorece su supervivencia frente a los antibióticos. ^{[ 14 ]}

Las células persistentes de hongos son una causa común de infecciones recurrentes debidas a Candida albicans, una infección común por biopelículas en implantes. ^{[ 7 ]}

La tolerancia a los antibióticos plantea importantes desafíos desde el punto de vista médico. Es en gran medida responsable de la incapacidad para erradicar las infecciones bacterianas con tratamiento antibiótico. Las células persistentes se encuentran altamente concentradas en biopelículas , lo que dificulta el tratamiento de las enfermedades relacionadas con estas. Algunos ejemplos son las infecciones crónicas de dispositivos médicos implantados , como catéteres y prótesis articulares, las infecciones del tracto urinario , las infecciones del oído medio y las enfermedades pulmonares mortales. ^{[ 15 ]}

A diferencia de la resistencia a múltiples fármacos y la resistencia antimicrobiana, la tolerancia antimicrobiana es transitoria y no hereditaria. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 12 ]} Las células persistentes tolerantes a los antibióticos no son mutantes resistentes a los antibióticos . La resistencia es causada por rasgos genéticos recién adquiridos (por mutación o transferencia horizontal de genes ) que son hereditarios y confieren la capacidad de crecer en concentraciones elevadas de antibióticos. Por el contrario, las bacterias tolerantes tienen la misma concentración mínima inhibitoria (CMI) que las bacterias susceptibles, ^{[ 4 ]} y difieren en la duración del tratamiento que pueden sobrevivir. La tolerancia a los antibióticos puede ser causada por un estado fisiológico reversible en una pequeña subpoblación de células genéticamente idénticas, ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 12 ]} similar a un tipo de célula diferenciada. ^{[ 16 ]} Esto permite que esta pequeña subpoblación de bacterias sobreviva a su eliminación completa por el uso de antibióticos. Las células persistentes reanudan el crecimiento cuando se retira el antibiótico y su progenie es sensible a los antibióticos. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 12 ]}

Los mecanismos moleculares que subyacen a la formación de células persistentes y la tolerancia antimicrobiana son en gran parte desconocidos. ^{[ 3 ] [ 12 ]} Se cree que las células persistentes surgen espontáneamente en una población microbiana en crecimiento por un interruptor genético estocástico , ^{[ 12 ] [ 6 ]} aunque se han descrito mecanismos inducibles de formación de células persistentes. ^{[ 12 ] [ 17 ]} Por ejemplo, los sistemas toxina-antitoxina , ^{[ 18 ]} y una serie de diferentes respuestas al estrés, como la respuesta SOS , ^{[ 17 ]} la respuesta al estrés de la envoltura , ^{[ 19 ]} y la respuesta a la inanición también se han asociado con la formación de células persistentes en biopelículas. ^{[ 20 ]} Debido a su naturaleza transitoria y abundancia relativamente baja, es difícil aislar células persistentes en cantidades suficientes para la caracterización experimental, y solo se han identificado unos pocos genes relevantes hasta la fecha. ^{[ 3 ] [ 12 ]} El factor de persistencia mejor comprendido es el gen de alta persistencia de E. coli , comúnmente abreviado como hipA . ^{[ 21 ]}

Aunque la tolerancia se considera generalmente un estado pasivo, hay evidencia que indica que puede ser un proceso dependiente de energía. ^{[ 22 ]} Las células persistentes en E. coli pueden transportar acumulaciones intracelulares de antibióticos utilizando una bomba de eflujo que requiere energía llamada TolC. ^{[ 23 ]}

También se ha demostrado la existencia de una subpoblación persistente en la levadura Saccharomyces cerevisiae . Estas células persistentes se activan en un pequeño subconjunto de células en crecimiento exponencial no perturbadas por daños espontáneos en el ADN, lo que conduce a la activación de una respuesta general al estrés y a la protección contra diversos entornos adversos, tanto farmacológicos como estresantes. Como resultado de estos daños en el ADN, las células persistentes también presentan una mayor frecuencia de mutaciones genéticas aleatorias ocurridas antes del estrés, sin relación con la supervivencia al mismo. ^{[ 24 ]}

En respuesta a los antifúngicos, las células persistentes de los hongos activan las vías de respuesta al estrés, y dos moléculas protectoras contra el estrés —el glucógeno y la trehalosa— se acumulan en grandes cantidades. ^{[ 7 ]}

Un estudio ha demostrado que la adición de ciertos metabolitos a los aminoglucósidos podría permitir la eliminación de bacterias persistentes. Este estudio se realizó en varias especies bacterianas, incluidas E. coli y S. aureus . ^{[ 25 ]}

Se cree que la terapia con fagos , cuando es aplicable, elude por completo la tolerancia a los antibióticos, ^{[ 26 ] [ 27 ]} aunque los propios fagos pueden ser capaces de inducir el estado de persistencia. ^{[ 28 ]}

• Efecto fundador
• cuello de botella poblacional

• "Células persistentes y modo de acción de HipA" . Archivado del original el 28 de marzo de 2010.