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Apolipoproteína D

La apolipoproteína D ( ApoD ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] A diferencia de otras lipoproteínas , que se producen principalm...

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La apolipoproteína D ( ApoD ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] A diferencia de otras lipoproteínas , que se producen principalmente en el hígado, la apolipoproteína D se produce principalmente en el cerebro y los testículos. [ 8 ] Es una glicoproteína de 29 kDa descubierta en 1963 como un componente de la fracción de lipoproteínas de alta densidad (HDL) del plasma humano. [ 9 ] [ 10 ] Es el componente principal del líquido de los quistes mamarios humanos. El gen humano que la codifica fue clonado en 1986 y la secuencia de proteína deducida reveló que ApoD es un miembro de la familia de las lipocalinas , transportadores de moléculas pequeñas hidrofóbicas. [ 6 ] ApoD tiene 169 aminoácidos de longitud, incluyendo un péptido señal de secreción de 20 aminoácidos. Contiene dos sitios de glicosilación (asparaginas 45 y 78) y el peso molecular de la proteína madura varía de 20 a 32 kDa (véase la figura 1).

Figura 1 de Rassart

La estructura terciaria resuelta muestra que ApoD está compuesta por 8 hebras β antiparalelas que forman una cavidad hidrofóbica capaz de recibir diferentes ligandos. [ 11 ] [ 12 ] ApoD también contiene 5 residuos de cisteína, 4 de los cuales participan en enlaces disulfuro intramoleculares .

Función

La apolipoproteína D (ApoD) es un componente de las HDL que no presenta una similitud marcada con otras secuencias de apolipoproteínas. Posee un alto grado de homología con la proteína de unión al retinol plasmático y otros miembros de la superfamilia de proteínas transportadoras alfa 2 microglobulina, también conocidas como lipocalinas . Es una glicoproteína con un peso molecular estimado de 33 kDa. La Apo-D está estrechamente asociada con la enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima implicada en el metabolismo de las lipoproteínas. [ 7 ] También se ha demostrado que la ApoD constituye un vínculo importante en la interacción transitoria entre las partículas de HDL y lipoproteínas de baja densidad (LDL), así como entre las partículas de HDL y las células. [ 13 ]

Interacciones y ligandos

Se demostró que ApoD se une a hormonas esteroides como la progesterona y la pregnenolona con una afinidad relativamente fuerte, y a estrógenos con una afinidad más débil. [ 14 ] [ 15 ] Los estudios de modelado molecular identificaron la bilirrubina , un producto de degradación del hemo , como un ligando potencial . [ 11 ] El ácido araquidónico (AA) se identificó como un ligando de ApoD con una afinidad mucho mejor que la de la progesterona o la pregnenolona. [ 16 ] El AA es el precursor de las prostaglandinas y los leucotrienos, moléculas que participan en la inflamación, la agregación plaquetaria y la regulación celular. [ 17 ] También se ha observado una unión muy débil entre ApoD y colesterol . [ 18 ] Otros ligandos de ApoD incluyen el ácido E -3-metil-2-hexenoico , una molécula de olor presente en las secreciones del olor corporal ; [ 19 ] ácido retinoico , que participa en la diferenciación celular ; y esfingomielina y esfingolípidos , que son componentes principales de las HDL y las membranas celulares. [ 20 ] El hecho de que la apoD pueda unirse a una gran variedad de ligandos apoya firmemente la hipótesis de que podría ser una proteína multifuncional con múltiples ligandos.

Importancia clínica

APOD es un biomarcador del síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA). APOD es un gen regulado positivamente por andrógenos en células de fibroblastos escrotales normales en comparación con las células de los labios mayores en mujeres con SIA completo (SIAC). [ 21 ] APOD se asocia con trastornos neurológicos y daño nervioso, especialmente relacionado con la vaina de mielina . Se ha demostrado que APOD está elevado en un modelo de accidente cerebrovascular en ratas . [ 8 ] APOD está elevado en pacientes con esquizofrenia , trastorno bipolar y enfermedad de Alzheimer . [ 8 ]

Expresión de ApoD en células y tejidos

El análisis de la región promotora del gen ApoD identificó un gran número de elementos reguladores del promotor , entre los que se encuentran elementos de respuesta a esteroides (como estrógeno y progesterona) y glucocorticoides . También se observaron elementos de respuesta a ácidos grasos, proteínas de fase aguda , suero y al factor inmunitario NF-κB . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] La presencia de un número tan elevado de secuencias reguladoras sugiere que la regulación de su expresión es muy compleja.

Se ha identificado ApoD en 6 especies de mamíferos, así como en pollos, [ 25 ] [ 26 ] moscas de la fruta, [ 27 ] plantas [ 28 ] y bacterias. [ 29 ] En humanos, monos, conejos y cobayas, ApoD se expresa en gran medida en el sistema nervioso (cerebro, cerebelo y nervios periféricos ). Por lo demás, los niveles de expresión de ApoD varían ampliamente de órgano a órgano y de especie a especie, siendo los humanos los que muestran la expresión más diversa de ApoD, y los ratones y ratas los que expresan casi exclusivamente en el sistema nervioso (véase la Figura 2).

Figura 2 de Rassart

La concentración de ApoD en plasma humano varía entre 5 y 23  mg/100 ml. [ 30 ] En el sistema nervioso, el ARNm de ApoD es expresado por fibroblastos, astrocitos y oligodendrocitos. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] Como glicoproteína con una señal peptídica, la ApoD es secretada. Sin embargo, también puede ser internalizada activamente. La glicoproteína transmembrana Basigin (BSG; CD147) fue identificada como un receptor de ApoD . [ 34 ] BSG es un receptor de glicoproteína de membrana, un miembro de la familia de las inmunoglobulinas , involucrado en varias patologías como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer . [ 35 ]

Modulación de la expresión de ApoD

Estudios en varios tipos de células han demostrado que la expresión de ApoD puede ser inducida por varias situaciones de estrés como la detención del crecimiento, la senescencia, el estrés oxidativo e inflamatorio. [ 23 ] [ 24 ] La expresión de ApoD también está aumentada en varias neuropatologías. La expresión de ApoD está modulada en varias patologías como la deficiencia familiar de HDL, la enfermedad de Tangier, [ 36 ] [ 37 ] el déficit familiar de LCAT [ 38 ] y la diabetes tipo 2. [ 39 ] Está sobreexpresada en numerosos cánceres, [ 40 ] incluyendo el de mama, [ 41 ] [ 42 ] el de ovario, el de próstata, [ 43 ] el de piel [ 44 ] [ 45 ] y el del sistema nervioso central (SNC). En muchos casos, su expresión está correlacionada con un estado altamente diferenciado, no invasivo y no metastásico.

Se ha identificado una función de la ApoD en el metabolismo lipídico mediante un estudio en ratones transgénicos (Tg) que sobreexpresan la ApoD humana en el SNC. [ 46 ] Estos ratones desarrollan lentamente esteatosis hepática y muscular acompañada de resistencia a la insulina. Sin embargo, ninguno de los ratones Tg desarrolla obesidad ni diabetes. La acumulación de lípidos inducida por la ApoD no se debe a la lipogénesis de novo, sino a un aumento en la captación de lípidos en respuesta a la sobreproducción de prostaglandinas. [ 47 ]

Los niveles plasmáticos de ApoD disminuyen significativamente durante un embarazo normal sin complicaciones. La ApoD disminuye aún más en mujeres con un aumento excesivo de peso gestacional y en sus recién nacidos. En estas mujeres, la concentración de ApoD se asoció estrechamente con los parámetros lipídicos. [ 48 ] En mujeres con obesidad mórbida (IMC superior a 40), la expresión de la proteína ApoD en el tejido adiposo se correlaciona positivamente con parámetros de salud metabólica. Las ratonas ApoD-nulas (ratones en los que se inactivó el gen ApoD) presentan una reducción progresiva (hasta del 50 %) del volumen óseo con el envejecimiento. [ 49 ]

ApoD y el sistema nervioso

Los niveles de las proteínas ApoD y Apolipoproteína E (ApoE) aumentan drásticamente en el sitio de regeneración tras una lesión por aplastamiento nervioso en la rata. [ 50 ] [ 51 ] Se han realizado observaciones similares en conejos, monos tití y ratones. [ 52 ] Se observaron niveles elevados de ApoD en el líquido cefalorraquídeo, el hipocampo y la corteza de pacientes humanos con enfermedad de Alzheimer, enfermedad cerebrovascular, enfermedad de la motoneurona, meningoencefalitis y accidente cerebrovascular. [ 53 ] La expresión de ApoD está alterada en el plasma y en cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia. [ 54 ] En pacientes con enfermedad de Parkinson o con esclerosis múltiple, la expresión de ApoD está fuertemente aumentada en las células gliales de la sustancia negra. [ 55 ] [ 56 ]

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es un trastorno genético que afecta el transporte de colesterol y se acompaña de neurodegeneración progresiva crónica . En modelos animales de NPC, la expresión de ApoD aumenta en el plasma y el cerebro. [ 57 ] En ratas, la expresión de ApoD aumenta en el hipocampo después de una lesión de la corteza entorrinal. El ARNm y la proteína ApoD aumentan en la región ipsilateral del hipocampo tan pronto como 2 días después de la lesión (DPL), se mantienen altos durante 10 días y vuelven a la normalidad después de 14 DPL, un período considerado necesario para una reinervación completa. [ 58 ] Se obtienen resultados similares después de la inyección de ácido kaínico, un análogo del ácido glutámico que causa una lesión neurodegenerativa grave en el hipocampo [ 59 ] o después de un accidente cerebrovascular inducido experimentalmente. [ 60 ] [ 61 ] La expresión de ApoD también aumenta en el cerebro envejecido. [ 53 ] En conjunto, estos datos sugieren que ApoD desempeña un papel importante en la preservación y protección neuronal.

Los ratones Tg son menos sensibles al estrés oxidativo inducido por paraquat, un generador de radicales libres de oxígeno, y presentan niveles reducidos de peroxidación lipídica. Por el contrario, los ratones apoD-null muestran una mayor sensibilidad al estrés oxidativo, una mayor peroxidación lipídica cerebral y capacidades locomotoras y de aprendizaje deterioradas. Se han observado resultados similares en un modelo de drosophila. [ 62 ] Los ratones infectados con el coronavirus humano OC43 desarrollan encefalitis y desmielinización inflamatoria del SNC, una enfermedad muy similar a la esclerosis múltiple. Los ratones Tg infectados con OC43 muestran una mayor supervivencia en comparación con los animales de control. [ 63 ] Los ratones Tg tratados con ácido kaínico muestran una reducción significativa de las respuestas inflamatorias y una protección mucho más fuerte contra la apoptosis en el hipocampo que los animales de control. [ 64 ] Los ratones apoD-null cruzados con ratones APP-PS1, un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, mostraron un aumento de 2 veces en la carga de placa amiloide del hipocampo. Por el contrario, la descendencia de ratones Tg cruzados con ratones APP-PS1 mostró una carga de placa hipocampal reducida en un 35%, y una reducción de entre el 35% y el 65% en los niveles de péptido amiloide. [ 65 ]

Notas

Referencias

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