Aristóteles

El aristoloqueno es un sesquiterpeno bicíclico producido por ciertos hongos , en particular por el moho del queso Penicillium roqueforti . Se biosintetiza a partir de pirofosfato de farnesilo mediante la enzima aristoloqueno sintasa y sirve como hidrocarburo precursor de diversas toxinas fúngicas . ^{[ 1 ]}

El aristoloqueno fue aislado y caracterizado estructuralmente por primera vez en 1969 a partir de las raíces de Aristolochia indica por Govindachari, Mohamed y Parthasarathy. ^{[ 2 ]} Sin embargo, este descubrimiento involucró la forma (−)-enantiomérica, no el enantiómero (+)- bioactivo característico de las vías biosintéticas fúngicas. El enantiómero (+)- fue posteriormente identificado y confirmado experimentalmente en Penicillium roqueforti mediante estudios centrados en la actividad de la aristoloqueno sintasa y el locus ari1 que codifica la enzima. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

El aristoloqueno se reconoce principalmente como el precursor de la toxina PR , una micotoxina producida en grandes cantidades por Penicillium roqueforti . La toxina PR se ha relacionado con casos de micotoxicosis resultantes del consumo de granos contaminados; ^{[ 5 ]} además, las cepas de Penicillium roqueforti se utilizan frecuentemente en la producción comercial de queso azul. Algunos ejemplos comunes de queso azul son el Roquefort , el Danish Blue , el queso Stilton y el Gorgonzola .

Además de la toxina PR, el aristoloceno es un precursor biosintético de las eremofortinas (AC), un grupo de metabolitos que funcionan como intermediarios iniciales canónicos en la vía biosintética de la toxina PR. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} La variación en su expresión puede influir en el metabolismo del organismo huésped y modular las interacciones con el entorno circundante. ^{[ 10 ]}

La influencia del aristoloqueno en la regulación metabólica de los hongos es un área de investigación en constante evolución. Su papel como precursor inicial tiene relevancia para la seguridad alimentaria, la química de productos naturales y el desarrollo farmacéutico.

La ruta biosintética natural del aristoloqueno en Penicillium roqueforti comienza con el pirofosfato de farnesilo, un sustrato de 15 carbonos. La aristoloqueno sintasa cataliza dos pasos de ciclación secuenciales en esta reacción y se considera la enzima limitante de la velocidad tanto en esta ruta como en la producción posterior de la toxina PR. El sitio activo de la enzima aristoloqueno sintasa presenta residuos de aspartato altamente conservados que quelan tres iones metálicos divalentes Mg²⁺ por reacción. Estos iones metálicos cumplen dos funciones clave: (1) se coordinan con la porción de pirofosfato del pirofosfato de farnesilo mediante interacciones ácido-base de Lewis ; (2) establecen y mantienen el entorno electrostático necesario para la formación de carbocationes dentro del sitio activo. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Tras la ionización y la pérdida del grupo saliente pirofosfato , se favorece una reacción de ciclación de polieno catiónico que procede con inversión configuracional en C-15 seguida de un cierre de anillo intramolecular para formar el hidrocarburo sesquiterpénico de 10 miembros, germacreno A. ^{[ 13 ]}

La protonación subsiguiente del germacreno A en C-1 del doble enlace favorece el ataque electrofílico intramolecular desde C-5 del doble enlace entre C-4 y C-5 sobre el carbocatión terciario C-10 para formar un catión eudesmano de doble anillo de seis miembros. Tras esta ciclación estereoselectiva , una serie de desplazamientos de hidruro junto con un único reordenamiento 1,2 forman el producto (+)-aristoloceno enantioselectivo estable . Arriba se muestra un mecanismo propuesto con flechas dentadas para la reacción de la aristoloceno sintasa. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

• Roquefortina C
• Aflatoxin
• Patulina