Aromaticidad (quimioinformática)

En quimioinformática, la percepción de la aromaticidad tiene varios propósitos prácticos:

1. Representación canónica : La notación aromática permite una única representación para moléculas que, de otro modo, podrían representarse con diferentes formas de Kekulé . Por ejemplo, el benceno podría representarse con enlaces simples y dobles alternados que parten de diferentes posiciones, lo que daría lugar a diferentes tablas de conexión a pesar de representar la misma molécula. ^{[ 2 ]}
2. Notación compacta : En la notación SMILES , los átomos aromáticos se representan con letras minúsculas (por ejemplo, c1ccccc1 para el benceno frente a C1=CC=CC=C1 para la forma de Kekulé), lo que proporciona una representación más compacta.
3. Búsqueda de subestructuras : Los indicadores de aromaticidad facilitan la coincidencia de patrones en las bases de datos químicas, aunque una percepción inconsistente de la aromaticidad entre los diferentes conjuntos de herramientas puede dar lugar a coincidencias erróneas o que se hayan omitido.
4. Clasificación de campos de fuerza : Los campos de fuerza de mecánica molecular, como MMFF94 , tienen sus propios modelos de aromaticidad para la clasificación de átomos.

La definición computacional de aromaticidad difiere sustancialmente del concepto químico. Como señaló David Weininger, creador de SMILES: «No existe una única definición rigurosa de aromaticidad en química». ^{[ 2 ]} Para un químico sintético, la aromaticidad implica algo sobre la reactividad; para un termodinámico, sobre el calor de formación; para un espectroscopista, sobre la corriente de anillo de RMN ; para un modelador molecular, sobre la planaridad geométrica.

Los modelos computacionales de aromaticidad están diseñados para ser inequívocos y computables, no para abarcar todos los aspectos de la aromaticidad química. La mayoría se basan en la regla de Hückel (la regla 4n+2), que establece que los sistemas conjugados cíclicos planares con 4n+2 electrones π exhiben una estabilidad especial.

Los algoritmos deben primero identificar los anillos (ciclos) en un grafo molecular para evaluar la aromaticidad. Existen varios enfoques: ^{[ 3 ]}

• Conjunto más pequeño de anillos más pequeños (SSSR) : El primer conjunto de ciclos ampliamente utilizado, definido como una base de ciclos mínimos. Sin embargo, el SSSR no es único para muchas estructuras (se pueden encontrar diferentes SSSR válidos para la misma molécula), lo que lleva a resultados no deterministas. OpenEye ha argumentado que "el SSSR se considera perjudicial" y lo excluye deliberadamente de su conjunto de herramientas. ^{[ 4 ]}
• Ciclos relevantes : La unión de todas las bases de ciclos mínimos, que es única pero puede volverse exponencialmente grande para estructuras complejas.
• Ciclos esenciales : La intersección de todas las bases de ciclos mínimos, que es única pero puede no formar una base.
• Todos los ciclos : El conjunto completo de ciclos elementales, cuyo tamaño puede ser exponencial para sistemas de anillos fusionados como los fullerenos.
• Familias de Anillos Únicas (URF) : Un enfoque más reciente desarrollado por investigadores de la Universidad de Hamburgo, que proporciona una descripción única, de tiempo polinomial y químicamente significativa de la topología de los anillos. ^{[ 5 ]}

Tras identificar los ciclos, los algoritmos determinan cuántos electrones π aporta cada átomo. Las reglas comunes incluyen:

• Carbono sp² : Aporta 1 electrón
• Heteroátomos con pares de electrones no enlazantes (O, S, N en posición de tipo pirrol): Aportan 2 electrones.
• Nitrógeno de tipo piridina : Aporta 1 electrón
• Enlaces dobles exocíclicos : Pueden "consumir" electrones del anillo (dependiendo del modelo).

Si el número total de electrones π para un ciclo es igual a 4n+2 (donde n es un número entero no negativo), el ciclo se considera aromático.

El kit de desarrollo químico proporciona un sistema de aromaticidad altamente configurable que combina modelos de donación de electrones con buscadores de ciclos: ^{[ 6 ]}

Modelos de donación de electrones:

• Modelo CDK : Requiere percepción del tipo de átomo; no se permiten enlaces π exocíclicos.
• CDK que permite enlaces exocíclicos : Igual que el modelo CDK, pero permite enlaces dobles exocíclicos.
• Modelo Daylight : Sigue la especificación Daylight/OpenSMILES.
• Modelo de enlaces Pi : Solo contribuyen los átomos adyacentes a los enlaces π cíclicos (similar al modelo MDL).

Buscadores de ciclos:

• MCB/SSSR
• Ciclos relevantes
• ciclos esenciales
• Todos los ciclos
• Juego aromático CDK (MCB más anillos de envoltura para sistemas pequeños con fusibles)

RDKit proporciona múltiples modelos de aromaticidad: ^{[ 7 ]}

• AROMATICITY_RDKIT (predeterminado): Basado en reglas, sigue 4n+2 teniendo en cuenta los sistemas fusionados.
• AROMATICIDAD_SIMPLE : Restringe la percepción a anillos de 5 y 6 miembros.
• AROMATICIDAD_MDL : Sigue la definición de aromaticidad de MDL/BIOVIA.
• AROMATICITY_MMFF94 : Utiliza las reglas de aromaticidad del campo de fuerza MMFF.
• AROMATICIDAD_PERSONALIZADA : Permite funciones de aromaticidad definidas por el usuario.

La percepción de la aromaticidad se limita a sistemas de anillos fusionados donde todos los miembros tienen un tamaño máximo de 24 átomos para optimizar la eficiencia computacional.

OpenEye OEChem TK admite cinco modelos de aromaticidad: ^{[ 8 ]}

• OpenEye (predeterminado)
• Luz
• Tripos
• MDL
• MMFF

Estos modelos difieren significativamente en el tratamiento de heteroátomos, enlaces exocíclicos y sistemas de anillos inusuales. OpenEye utiliza la verificación de Kekulización en lugar de la evaluación estricta de Hückel, lo que permite conservar la aromaticidad especificada por el usuario en los archivos de entrada.

Open Babel implementa un modelo de aromaticidad único similar a la definición de Daylight. ^{[ 9 ]} La percepción de la aromaticidad se realiza mediante la clase OBAromaticTyper utilizando reglas basadas en patrones. El conjunto de herramientas vuelve a percibir la aromaticidad al escribir SMILES para garantizar una salida consistente independientemente de las anotaciones de aromaticidad de entrada.

El índigo admite dos modelos de aromaticidad: ^{[ 10 ]}

• Modelo básico : No se permiten enlaces dobles externos en los anillos aromáticos.
• Modelo genérico : Se permiten enlaces dobles externos.

La mayoría de los modelos computacionales de aromaticidad no comprueban explícitamente la planaridad molecular, a pesar de ser un requisito de la regla de Hückel. Algunas implementaciones pueden clasificar erróneamente como aromáticos al ciclooctatetraeno y otros sistemas no planares.

La regla de Hückel se derivó para sistemas monocíclicos. Los sistemas policíclicos como el azuleno (que tiene una envoltura aromática de 10 miembros) o el naftaleno presentan desafíos especiales. Diferentes conjuntos de herramientas los abordan de manera diferente:

• Algunos revisan solo anillos individuales
• Algunos anillos de control (anillos formados por el límite de fusión)
• Algunos comprueban todas las combinaciones de anillos posibles.

La percepción de la aromaticidad generalmente no tiene en cuenta las formas tautoméricas , que pueden afectar los patrones de donación de electrones.

Los sistemas con 4n electrones π (por ejemplo, el ciclobutadieno ) son antiaromáticos y desestabilizados. La mayoría de los modelos quimioinformáticos de aromaticidad no manejan explícitamente la antiaromaticidad, aunque identifican correctamente dichos sistemas como no aromáticos.

La especificación OpenSMILES (2007) intentó estandarizar el manejo de la aromaticidad en SMILES: ^{[ 11 ]}

En un sistema aromático, todos los átomos aromáticos deben tener hibridación sp2, y el número de electrones π debe cumplir el criterio 4n+2 de Hückel.

Sin embargo, la especificación reconoce las ambigüedades y deja los detalles de implementación a los conjuntos de herramientas individuales.

La IUPAC ha emprendido un esfuerzo para desarrollar SMILES+ como una especificación más formal. El borrador de trabajo sigue en gran medida OpenSMILES, pero busca resolver las ambigüedades restantes.