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cartílago artificial

El cartílago artificial es un material sintético compuesto de hidrogeles [ 1 ] o polímeros que busca imitar las propiedades funcionales del cartílago natural en el cuerpo humano...

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El cartílago artificial es un material sintético compuesto de hidrogeles [ 1 ] o polímeros que busca imitar las propiedades funcionales del cartílago natural en el cuerpo humano. Se utilizan principios de ingeniería de tejidos para crear un material no degradable y biocompatible que pueda reemplazar el cartílago. [ 2 ] Al crear un material de cartílago sintético útil, es necesario superar ciertos desafíos. En primer lugar, el cartílago es una estructura avascular en el cuerpo y, por lo tanto, no se repara a sí mismo. [ 3 ] Esto genera problemas en la regeneración del tejido. El cartílago sintético también necesita estar unido de forma estable a su superficie subyacente, es decir, el hueso . Por último, en el caso de crear cartílago sintético para su uso en espacios articulares , la alta resistencia mecánica bajo compresión debe ser una propiedad intrínseca del material. [ 4 ]

cartílago natural

En el cuerpo humano existen tres tipos de cartílago: fibrocartílago , cartílago hialino y cartílago elástico . [ 3 ] Cada tipo de cartílago presenta concentraciones variables de componentes como proteoglicanos , colágeno y agua, que determinan sus propiedades funcionales y su ubicación en el cuerpo. El fibrocartílago se encuentra con mayor frecuencia en los discos intervertebrales , el cartílago elástico en el oído externo y el cartílago hialino en muchas superficies articulares. El reemplazo del cartílago hialino (cartílago articular) es la aplicación más común del cartílago sintético.

Cartílago articular

El cartílago es un tejido avascular, aneural y alinfático del cuerpo. [ 5 ] La matriz extracelular (MEC) de colágeno es lo que le confiere su gran resistencia. La siguiente figura muestra los componentes de la MEC.

Componentes

  • Componentes de la matriz extracelular del cartílago, incluidos los agregados de proteoglicanos, el colágeno, las integrinas y la fibronectina.
    Agua : El agua constituye alrededor del 80% del cartílago. [ 2 ]
  • Condrocitos : Los condrocitos son las células que producen y mantienen la matriz cartilaginosa. Se encuentran dispersos en todo el cartílago y constituyen solo alrededor del 2 % de su volumen total. [ 5 ] Los condrocitos varían en tamaño, forma y concentración según su ubicación en el cartílago articular. [ 5 ]
  • Colágeno : El colágeno es una proteína estructural presente en la matriz extracelular del cartílago. Está compuesto por una estructura de triple hélice de cadenas polipeptídicas y proporciona al cartílago propiedades de cizallamiento y tracción. [ 5 ] El colágeno tipo II es el más común en el cartílago, aunque también existen los tipos IX, X, XI y XIV. [ 2 ] En general, el colágeno es una proteína estabilizadora presente en la matriz extracelular.
  • Proteoglicanos : Los proteoglicanos son la segunda macromolécula más abundante en la matriz extracelular del cartílago. [ 5 ] Los proteoglicanos constan de una proteína de enlace junto con una proteína central a la que se unen los glicosaminoglicanos (GAG). Los GAG más comunes son el sulfato de condroitina y el sulfato de queratina. Los proteoglicanos se unen a una cadena central, generalmente ácido hialurónico, a través de una proteína de enlace, para crear agregados de proteoglicanos más grandes. [ 3 ] Los proteoglicanos son hidrofílicos y, por lo tanto, atraen y retienen las moléculas de agua. Esto proporciona al cartílago su capacidad intrínseca para resistir la compresión.
  • Glicoproteínas : Muchas otras glicoproteínas están presentes en la matriz extracelular del cartílago en pequeñas cantidades que ayudan a mantener la estructura y la organización. [ 5 ] Específicamente, la lubricina ayuda a crear una superficie lubricante en el cartílago para facilitar la movilidad articular. [ 2 ] La fibronectina y las integrinas son otras glicoproteínas presentes que ayudan a la adhesión de los condrocitos a la matriz extracelular.
Zonas estructurales del cartílago, incluyendo la disposición de los condrocitos y el colágeno.

Estructura

El cartílago articular presenta tres zonas estructurales: una zona tangencial superficial, una zona de transición media y una zona profunda. En la zona tangencial, las fibras de colágeno se alinean paralelamente a la superficie y, a medida que se adentran en la zona profunda, su alineación se vuelve gradualmente aleatoria. En la zona superficial, las fibras de colágeno se alinean paralelamente a la superficie para restringir las tensiones de cizallamiento. De manera similar, en la zona profunda, las fibras de colágeno se alinean perpendicularmente a la superficie para restringir las fuerzas de compresión. [ 5 ] Entre el hueso y la zona profunda se encuentra el cartílago calcificado. La disposición celular también varía entre las zonas: en las zonas más profundas, los condrocitos se apilan en columnas, mientras que en las zonas superficiales se disponen aleatoriamente. [ 3 ] En las regiones superficiales, las células son más alargadas, mientras que en las zonas más profundas tienen una forma más esférica. [ 5 ]

cartílago artificial

El cartílago sintético puede estar compuesto de diversos materiales que imitan sus propiedades funcionales. Para ello, los principios de la ingeniería de tejidos incluyen el uso de células, factores de crecimiento y andamios sintéticos. [ 6 ]

Componentes

  • Células: Los condrocitos son una opción obvia para la regeneración del cartílago debido a su capacidad para secretar colágeno y otros componentes de la matriz extracelular (MEC) necesarios para las propiedades funcionales del cartílago. [ 6 ] Los condrocitos se pueden obtener de una articulación sin carga de un individuo y cultivarse. Desafortunadamente, los condrocitos obtenidos de individuos pueden desdiferenciarse y perder sus propiedades. Además, los condrocitos envejecidos muestran menor actividad metabólica y pueden no producir proteínas funcionales o no producir suficientes proteínas funcionales para crear la MEC deseada. Las células madre mesenquimales también se pueden utilizar para crear condrocitos y posibilitar la regeneración del cartílago. [ 6 ]
  • Factores de crecimiento : Los factores de crecimiento pueden utilizarse para inducir la diferenciación celular o la secreción de proteínas de la matriz. Entre los factores de crecimiento comunes para la aplicación de cartílago sintético se incluyen el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y el factor de crecimiento y diferenciación 5 (GDF-5). [ 6 ]
  • Las células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC) son una fuente celular alternativa que tiene el potencial de autorrenovarse y proporcionar un número casi ilimitado de células con capacidades pluripotentes, o la capacidad de diferenciarse en muchos tipos celulares diferentes. [ 7 ]
  • Biotintas: son los materiales que se utilizan para crear tejido vivo artificial mediante tecnología de impresión 3D. [ 8 ] Las biotintas pueden estar compuestas únicamente de células, pero generalmente son una combinación de células y un material portador, a menudo un gel de biopolímero . [ 8 ]

Estructura

  • Los andamios se utilizan en la ingeniería de tejidos para crear un entorno con propiedades mecánicas similares a las del tejido nativo. Los andamios deben ser biocompatibles y tener una alta resistencia a la compresión. Pueden crearse a partir de hidrogeles, polímeros u otros materiales. Los hidrogeles son redes poliméricas ligeramente reticuladas hinchadas con agua. El grado de reticulación, la porosidad y la composición del polímero pueden ajustarse para crear un hidrogel con propiedades similares a las del cartílago nativo. [ 6 ] Los investigadores han estado explorando el uso de hidrogeles como sustituto del cartílago desde la década de 1970. [ 9 ]

Función

El cartílago articular natural es un tejido heterogéneo , anisotrópico y viscoelástico . [ 10 ] La estructura, descrita anteriormente en 1.1.2, permite que el tejido cartilaginoso tenga propiedades mecánicas superiores para realizar las funciones necesarias. El cartílago sintético intentará imitar las propiedades funcionales del cartílago natural, que se pueden dividir en dos aspectos principales.

  • Propiedades de soporte de carga : Una de las funciones principales del cartílago articular es su capacidad para transferir eficazmente cargas cíclicas repetidas al hueso. Esta carga compresiva puede ser varias veces superior al peso corporal debido a actividades como caminar y correr; sin embargo, el cartílago cumple esta función disipando energía . [ 10 ]
  • Propiedades tribológicas : La segunda función principal del cartílago articular es que puede presentar poco o ningún desgaste a lo largo de la vida. Logra esta función al proporcionar una superficie lubricada con un coeficiente de fricción cercano a cero. [ 10 ] Al crear una superficie lisa, esta lubricación previene la adhesión de células y proteínas, protegiendo además el cartílago articular de daños. [ 11 ]

Estas son funciones importantes del cartílago debido a su papel como amortiguador en la articulación ósea. [ 12 ] Cuando se produce daño y degradación en el cartílago articular, este ya no puede soportar grandes cargas sin dolor e incomodidad en el individuo debido a la disminución de sus propiedades mecánicas.

Tras analizar las propiedades de carga y tribológicas del cartílago natural, estas propiedades mecánicas pueden lograrse dependiendo de la estructura y los componentes del hidrogel creado, lo cual se discutirá con más detalle en la sección de Métodos Existentes. [ 13 ] Estas propiedades óptimas pueden luego compararse con las del cartílago sintético creado. Las propiedades de los hidrogeles creados pueden diferir drásticamente según los componentes y la estructura. [ 10 ] Además, es extremadamente difícil lograr todas las funciones mecánicas del cartílago natural, que es el objetivo final del cartílago sintético.

Al crear hidrogeles, es necesario considerar funciones adicionales. Por ejemplo, el hidrogel debe poseer las propiedades de degradación adecuadas para favorecer la regeneración celular en el tiempo preciso que tarda en degradarse. Además, su degradación no debe generar residuos tóxicos . Estas funciones se han evaluado comparando la tensión , el módulo de elasticidad y el contenido de agua antes y después de la implantación de hidrogeles de diferentes composiciones. [ 14 ]

Métodos existentes

Existen numerosos métodos para la regeneración del cartílago y el desarrollo de cartílago artificial. En primer lugar, se abordarán las terapias regenerativas para la osteoartritis. En los últimos años se han producido avances sustanciales en el desarrollo de estas terapias regenerativas, que incluyen la regeneración del cartílago mediante técnicas antidegradativas, antiinflamatorias y basadas en células y andamios.

Antidegradación

Se han utilizado numerosos agentes biológicos y compuestos químicos para prevenir la acción de las enzimas degradadoras de la matriz que degradan activamente el cartílago. Los anticuerpos monoclonales, siendo el 12F4.1H7 el más estudiado, actúan suprimiendo específicamente la liberación de agrecano inducida por ADAMTS-5. Esto, a su vez, contribuye a ralentizar la degradación del cartílago y la formación de osteofitos. [ 15 ]

Antiinflamatorio

La inhibición de los mediadores inflamatorios podría ayudar a prevenir la progresión de la osteoartritis . Las citocinas y las quimiocinas son cruciales para estimular el catabolismo del cartílago y bloquear estos mediadores inflamatorios. Estudios han demostrado que el tratamiento con el inhibidor de la vía NF-κB, BAY11-7082, restaura la condrogénesis de las células madre del cartílago inhibida por IL-1β y, a su vez, retrasa la progresión de la OA. De manera similar, numerosas investigaciones muestran que el bloqueo combinado de TNFα e IL-17 con anticuerpos biespecíficos revela una inhibición de ambas citocinas para reducir la degradación del cartílago y las respuestas proinflamatorias. [ 15 ]

Regeneración de cartílago basada en células y andamios

Para restaurar el cartílago articular tras una lesión por pérdida de condrocitos, se ha demostrado en algunos estudios que la terapia celular y la reposición de condrocitos son eficaces. La colocación de MSC ( células madre mesenquimales ) autoensambladas sobre andamios de hidrogel cargados de condrocitos ha demostrado la regeneración celular de cartílago hialino . Sin embargo, una desventaja es que la implantación de estos andamios requiere cirugía abierta para obtener condrocitos donantes de zonas del cartílago articular que no soportan peso. Esto dificulta su aplicación en personas mayores. [ 15 ]

Además de las terapias regenerativas, también existen varios estudios que muestran formas de desarrollar cartílago artificial nuevo.

Andamio de fibra tejida en 3D infiltrado con hidrogeles reticulados.

Un estudio analizó que las fibras tejidas en 3D proporcionan propiedades tribológicas de soporte de carga similares a las del cartílago nativo, donde se busca lograr un entorno prácticamente sin fricción. Los hidrogeles se utilizan como soportes celulares debido a su fácil siembra celular. Sin embargo, resulta difícil recrear las funciones biomecánicas y químicas del tejido natural. Los hidrogeles de redes interpenetrantes (IPN) son dos polímeros diferentes mezclados a escala molecular. Esto contribuye a aumentar la tenacidad a la fractura . Se trata de redes reticuladas iónicamente con un tipo especial de IPN capaz de dispersar la energía mecánica manteniendo la forma del hidrogel tras la deformación. [ 10 ]

La estructura de un hidrogel de doble red se puede observar combinando los hidrogeles azul y rojo que se muestran.

hidrogeles de doble red

De forma similar al estudio anterior, se utilizan hidrogeles de doble red. Estos están compuestos por dos tipos de polímeros hidrofílicos . A las 6 semanas de implantación, las muestras, en comparación con las que no recibieron tratamiento, mostraron propiedades biodegradables . Al utilizar poli(ácido 2-acrilamida-2-metilpropanosulfónico)/poli(N,N'-dimetilacrilamida) o PAMPS/PDMAAm, la tensión máxima y el módulo tangente aumentaron. Sin embargo, al utilizar celulosa bacteriana y gelatina , se observó una disminución de la tensión máxima y no se cumplieron los requisitos del cartílago artificial. [ 14 ]

Hidrogel de PVA/PAMPS

En 2020, los desarrolladores combinaron una red de nanofibras de celulosa bacteriana con un hidrogel de doble red de poli(alcohol vinílico) (PVA) - poli(2-acrilamido-2-metil-1-propanosulfonato de sodio) (PAMPS). [ 16 ] El cartílago artificial mostró la misma resistencia y módulo que el cartílago natural en términos de tensión y compresión, y fue la primera opción creada en laboratorio en exhibir una resistencia a la fatiga por tracción equivalente a la del cartílago. [ 16 ] El hidrogel necesita someterse a más pruebas de laboratorio antes de que los investigadores determinen si puede pasar a uso clínico. [ 17 ] Los hidrogeles de PVA preparados por varias congelaciones-descongelaciones, sin un agente de reticulación añadido externamente, también han mostrado grandes promesas en términos de biocompatibilidad, resistencia al desgaste, absorción de impactos, coeficiente de fricción, flexibilidad y lubricación (debido a la absorción/excreción de fluidos corporales). [ 1 ] Una implantación de dos años de geles de PVA como menisco artificial en conejos demostró que permanecen intactos sin degradación, fractura o pérdida de propiedades. [ 1 ]

hidrogel de PDMS

Este método utiliza un hidrogel contenido dentro de un polímero poroso a base de silicona llamado polidimetilsiloxano (PDMS). [ 18 ] [ 19 ] El polímero permite que el hidrogel soporte entre 14 y 19 veces más fuerza de la que podría soportar por sí solo. [ 18 ] [ 19 ]

Aplicaciones clínicas

La aplicación clínica es de suma importancia al considerar la eficacia del cartílago artificial. A continuación, se describen los enfoques clínicos recientes para la regeneración del cartílago en el tratamiento de la osteoartritis.

Terapia basada en células madre mesenquimales

En ciertos estudios, la implantación de células madre mesenquimales inducida por matriz mostró mejoras clínicas más tempranas en comparación con la simple implantación de condrocitos. Las MSC promovieron la regeneración del cartílago en rodillas con osteoartritis y también redujeron el dolor y la discapacidad. [ 15 ]

Hidrogeles de PVP/PVA para la sustitución del cartílago articular

En este estudio se utilizaron hidrogeles de poli(alcohol vinílico) (PVA). Resultó difícil lograr las propiedades mecánicas del cartílago articular con este hidrogel. No se observaron cambios inflamatorios ni degenerativos en el cartílago articular ni en la membrana sinovial que rodea este cartílago artificial de PVA. También se estudiaron hidrogeles de PVP. Estos presentan alta hidrofilicidad, biocompatibilidad y capacidad de complejación. Al utilizarse como una mezcla de hidrogel de PVA/PVP, produjeron una estructura interna 3D y un contenido de agua similares a los del cartílago articular natural. Las mejores propiedades mecánicas y el mejor sistema de fricción se obtuvieron con el hidrogel mezclado con un 1 % en peso de PVP. Debido a la mayor formación de enlaces de hidrógeno  entre cadenas , la adición de PVP al PVA puro resultó ser una mejor opción. Actuaron exactamente con el comportamiento viscoelástico característico del cartílago articular. [ 13 ]

implantes de cartílago

En julio de 2016, Estados Unidos aprobó el uso de un implante de cartílago sintético para tratar la artritis en la articulación del dedo gordo del pie. [ 20 ] El implante está hecho de solución salina y un polímero biocompatible, y se inserta a través de una incisión entre la articulación metatarsofalángica (MTF) donde el cartílago natural se ha desgastado. [ 20 ] Se está investigando su uso en otras articulaciones. [ 20 ] Un implante ortopédico independiente que consiste en una red de polímero dual interpenetrante hidratada basada en poliuretano de poliéter (PEU) recibió la designación de dispositivo innovador por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en julio de 2021. [ 16 ]

En septiembre de 2021, investigadores utilizaron cartílago artificial basado en condrocitos nasales para tratar articulaciones osteoartríticas en dos pacientes. [ 21 ]

Trasplantes de cartílago

En 2021, investigadores de la Universidad de Swansea se asociaron con la Fundación Scar Free para bioimprimir cartílago trasplantable en 3D, hecho de células madre humanas y materiales de origen vegetal, para realizar un trasplante de oreja a una niña de 10 años. [ 22 ] Este método eliminó la necesidad de extraer cartílago de otras partes del cuerpo de la paciente. [ 22 ]

Trabajo futuro

En cuanto al trabajo futuro, aún queda mucho por hacer en este campo. El cartílago artificial es un tema de investigación nuevo y aún se desconocen muchos aspectos. Existen muchos factores desconocidos relacionados con las ASCP y se necesitan más estudios para llegar a una conclusión más sólida sobre sus funciones regenerativas. [ 23 ] Además, se han evaluado exhaustivamente los factores de crecimiento; sin embargo, aún se necesitan estudiar combinaciones específicas para generar de manera más eficaz un tejido que pueda imitar las propiedades del cartílago natural. [ 12 ] En 2021, Marc C. Hochberg, jefe de la división de reumatología e inmunología clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , afirmó que el "santo grial" sería un compuesto que redujera la degradación del cartílago y/o restaurara el cartílago normal a la vez que redujera el dolor. [ 24 ]

Impresión 3D

En 2017, científicos de la Universidad Tecnológica de Chalmers en Suecia demostraron la ingeniería de tejido cartilaginoso mediante bioimpresión 3D. [ 25 ] Utilizaron dos biotintas diferentes con celulosa nanofibrilada (NFC) para realizar las pruebas: NFC con alginato (NFC/A) y ácido hialurónico (NFC/HA). [ 25 ] Las biotintas se coimprimieron con condrocitos humanos irradiados [8]. El equipo tuvo éxito con NFC/A. [ 25 ]

En septiembre de 2021, investigadores crearon implantes para la reparación del cartílago mediante un proceso de tejido tridimensional que combina materiales artificiales con células madre. [ 26 ] [ 27 ] Estos implantes bioartificiales están diseñados para disolverse parcialmente con el tiempo, dejando solo tejidos naturales en las articulaciones reparadas. [ 26 ] [ 27 ] Hasta octubre de 2021, los científicos habían logrado resultados positivos en el tratamiento de perros, pero se requiere más investigación antes de que la técnica pueda pasar a ensayos clínicos en humanos. [ 28 ]

También en septiembre de 2021, científicos del Laboratorio Nakayama de la Universidad de Saga y de la Universidad de Kioto en Japón fabricaron estructuras de cartílago impresas en 3D a partir de células madre. [ 29 ]

Referencias

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