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Articulo de referencia

Ataxina 7

La ataxina-7 (ATXN7) es una proteína del gen SCA7 , ubicado en el cromosoma 3. Es una subunidad del complejo de remodelación de la cromatina SAGA , que regula la expresión génic...

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La ataxina-7 (ATXN7) es una proteína del gen SCA7 , ubicado en el cromosoma 3. Es una subunidad del complejo de remodelación de la cromatina SAGA , que regula la expresión génica; contiene 892 aminoácidos con una región expandible de poli(Q) cerca del extremo N-terminal . [ 4 ] La región expandible de poli(Q) en la proteína contribuye de manera crucial a la patogénesis de la ataxia espinocerebelosa (SCA) mediante la inducción de cuerpos de inclusión intranucleares . [ 5 ] ATXN7 está asociada tanto con la atrofia olivopontocerebelosa tipo 3 (OPCA3) como con la ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7).

Varias repeticiones de CAG dentro de la región codificante de los genes SCA conducen a un plegamiento incorrecto patológico de la proteína. El alelo vinculado a SCA7 contiene de 37 a 306 repeticiones de CAG cerca del extremo N-terminal, mientras que el alelo normal tiene solo de 4 a 35 repeticiones. [ 6 ] Las repeticiones de CAG en el gen ATXN7 se han vinculado a la degeneración cerebelosa y del tronco encefálico, así como a la distrofia coneroide retiniana . La expansión de poliglutamina (poliQ) en el extremo N-terminal causa agregación de proteínas, lo que afecta la expresión génica de la supervivencia de las células fotorreceptoras, lo que conduce a los síntomas de ataxia y pérdida de visión. [ 7 ] Las investigaciones sugieren que el silenciamiento de ATXN7 en la retina mediante ARN de interferencia (ARNi) puede ser una posible estrategia terapéutica para pacientes con degeneración retiniana SCA7. [ 8 ]

El extremo N-terminal de ATXN7 está unido a una proteína de andamiaje estructural en el complejo SAGA, SUPT20H . [ 9 ] Esta interacción posiciona a ATXN7 de manera que pueda conectar el módulo de desubiquitinación (DUB) al complejo, que es necesario para eliminar las modificaciones de ubiquitina de las histonas , un paso esencial en la transcripción. [ 9 ] [ 10 ] Sin la interacción entre una arginina (Arg531) en el extremo N-terminal de ATXN7 y una serina (Ser182) en la proteína SUPT20H, el módulo DUB no estaría anclado al complejo SAGA correctamente, lo que llevaría a defectos en la desubiquitinación de histonas y la regulación génica. [ 9 ] [ 10 ] Debido a que la longitud de la interacción es de 3,3 Å , se caracteriza como un enlace de hidrógeno que mantiene unidas las dos proteínas.

SPT20H es capaz de mantener a ATXN7 unido al núcleo del complejo coactivador SAGA mediante esta interacción entre la Ser182 de SPT20H (azul) y la Arg531 de ATXN7 (amarillo). Esta interacción puede caracterizarse como un enlace de hidrógeno.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000021738 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  4. ↑ Cloud V, Thapa A, Morales-Sosa P, Miller TM, Miller SA, Holsapple D, et al. (26 de julio de 2019). "Ataxina-7 y Non-stop coordinan los niveles de proteína SCAR, la localización subcelular y la organización del citoesqueleto de actina" . eLife . 8 (e49677) e49677. doi : 10.7554/eLife.49677 . PMC 6693919. PMID 31348003 .   
  5. ↑ Scheel H, Tomiuk S, Hofmann K (noviembre de 2003). "Elucidación de la función de la ataxina-3 y la ataxina-7 mediante bioinformática integrativa" . Human Molecular Genetics . 12 (21): 2845– 2852. doi : 10.1093/hmg/ddg297 . PMID 12944423 . 
  6. ^ Faruq M, Magaña JJ, Suroliya V, Narang A, Murillo-Melo NM, Hernández-Hernández O, et al. (septiembre de 2017). "Una asociación completa de un SNP intrónico rs6798742 con el origen de los loci de expansión de ataxia espinocerebelosa tipo 7-CAG en la población india y mexicana" . Anales de genética humana . 81 (5): 197– 204. doi : 10.1111/ahg.12200 . PMID 28597910 .  
  7. ↑ Wolfe MS (18 de abril de 2018). Wolfe MS (ed.). La base molecular y celular de las enfermedades neurodegenerativas: mecanismos subyacentes . Elsevier Science. ISBN 978-0-12-811304-2OCLC 1040033113 .​ 
  8. ↑ Ramachandran PS, Bhattarai S, Singh P, Boudreau RL, Thompson S, Laspada AR, et al. (2014). " Terapia basada en interferencia de ARN para la degeneración retiniana en la ataxia espinocerebelosa tipo 7" . PLOS ONE . 9 (4) e95362. Bibcode : 2014PLoSO...995362R . doi : 10.1371/journal.pone.0095362 . PMC 3997397. PMID 24759684 .   
  9. 1 2 3 Herbst DA, Esbin MN, Louder RK, Dugast-Darzacq C, Dailey GM, Fang Q, et al. (diciembre de 2021). "Estructura del complejo coactivador SAGA humano" . Nature Structural & Molecular Biology . 28 (12): 989– 996. doi : 10.1038/ s41594-021-00682-7 . PMC 8660637. PMID 34811519 .   
  10. 1 2 Zhang Y, Yin C, Yin Y, Wei M, Jing W, Peng C, et al. (noviembre de 2022). " Estructura por crio-EM del complejo coactivador transcripcional SAGA humano" . Cell Discovery . 8 (1) 125. doi : 10.1038/s41421-022-00489-w . PMC 9681738. PMID 36414614 .   

Lecturas adicionales

  • Janer A, Martin E, Muriel MP, Latouche M, Fujigasaki H, Ruberg M, et  al. (julio de 2006). " Los clastosomas PML previenen la acumulación nuclear de la ataxina-7 mutante y otras proteínas de poliglutamina" . The Journal of Cell Biology . 174 (1): 65– 76. doi : 10.1083/jcb.200511045 . PMC 2064165. PMID 16818720 .  
  • Helmlinger D, Hardy S, Eberlin A, Devys D, Tora L (2006). "Tanto la ataxina-7 normal como la expandida con poliglutamina son componentes de complejos que contienen histona acetiltransferasa GCN5 de tipo TFTC". Simposio de la Sociedad Bioquímica . 73 (73): 155– 163. doi : 10.1042/bss0730155 . PMID 16626296 . 
  • Wang HL, Yeh TH, Chou AH, Kuo YL, Luo LJ, He CY, et al. (April 2006). "Polyglutamine-expanded ataxin-7 activates mitochondrial apoptotic pathway of cerebellar neurons by upregulating Bax and downregulating Bcl-x(L)". Cellular Signalling. 18 (4): 541–552. doi:10.1016/j.cellsig.2005.05.024. PMID 15964171.
  • Ansorge O, Giunti P, Michalik A, Van Broeckhoven C, Harding B, Wood N, et al. (September 2004). "Ataxin-7 aggregation and ubiquitination in infantile SCA7 with 180 CAG repeats". Annals of Neurology. 56 (3): 448–452. doi:10.1002/ana.20230. PMID 15349877. S2CID 8148133.
  • Helmlinger D, Hardy S, Sasorith S, Klein F, Robert F, Weber C, et al. (June 2004). "Ataxin-7 is a subunit of GCN5 histone acetyltransferase-containing complexes". Human Molecular Genetics. 13 (12): 1257–1265. doi:10.1093/hmg/ddh139. PMID 15115762.